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脂质体营养物与微泡造影剂的研究

朱斌  
【摘要】: 脂质体技术是微胶囊技术与纳米技术相结合的新型包埋技术,其可以包封营养物辅酶Q_(10),制备成辅酶Q_(10)脂质体;还可以包封气体,如SF6、空气等,制备成脂质体微泡超声造影剂;并将微泡造影剂作为辅酶Q_(10)的载体,可以达到辅酶Q_(10)心腔靶向释放的效果,充分提高辅酶Q_(10)的生物利用度。 首先采用薄膜水化法制备辅酶Q_(10)脂质体,经优化得到的较佳制备工艺参数为:50%功率超声,脉冲(1 s/1 s)作用5 min;水化介质pH值为7.4,水化温度40℃,水化时间1 h。通过单因素试验优化得到的辅酶Q_(10)脂质体的最佳膜材组成为:2%卵磷脂,0.4%胆固醇,0.2%聚乙二醇4000,0.2%棕榈酸;芯材辅酶Q_(10)的最高载量为_(10)%。该条件下制得的辅酶Q_(10)脂质体平均粒径为116.8 nm,Zeta电位为-35.0 mV,包封率高于90%。在最佳贮藏温度4℃下贮存60 d后,保留率高于90%。 采用薄膜水化法,制备脂质体微泡造影剂。以平均直径,浓度和半衰期为指标,经优化得到的较佳制备工艺参数为:水化介质pH 7.4,水化温度45℃,水化时间1-2 h,超声功率_(10)0%,超声时间30 s;最佳膜材质量比为卵磷脂:胆固醇:聚乙二醇:棕榈酸=20:5:2:2。在此条件下制备得到的脂质体空气微泡,微泡大小分布较为集中,99%的微泡直径分布在1-5μm,平均直径为2.54μm,浓度在4.55×_(10)9个/mL以上,半衰期为1 h左右,气体含量为7.01μL/mL,适合于人体微血管超声造影。在脂质体微泡造影剂基础上进一步包封营养物辅酶Q_(10),得到脂质体微泡营养物,平均直径为2.02μm,辅酶Q_(10)最高载量为1%。 在制备合适的脂质体微泡后,对其进行体外稳定性试验。结果表明:微泡显示出很好的压力、温度稳定性,其中二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)微泡要比卵磷脂(EPC)微泡更加稳定。在添加了聚乙二醇(PEG)后,微泡显著延长了在体内的循环时间。体外显影试验证实,脂质体微泡对超声有着很好的反射,能明显增强B超显像。 动物试验的结果显示,相对分子质量为4000的聚乙二醇对脂质膜的保护效果最佳;添加0.2%的棕榈酸能增强微泡的稳定性,并提高显像效果。用EPC作为主要膜材时,最佳的EPC含量为2%,得到的显像效果最佳。而采用DSPC作主要膜材时,能得到强烈的显像效果,显影时间长达2-3 min以上,明显优于EPC,甚至DSPC含量可以降低到0.5%。微泡包封的气体对显影也有很大的影响,较大相对分子质量、低弥散度和溶解度的惰性气体SF6是较理想的造影气体。脂质体微泡营养物也可以产生明显的心腔显影,能达到营养物体内定位释放目的。 为了解决脂质体微泡造影剂的贮藏问题,对冷冻干燥制备前体脂质体进行初步探索。经优化得到的较佳制备工艺参数为:保护剂采用0.5%的半乳糖;不需要泡沫化处理;加料厚度为3 mm;-80℃预冻12 h;温度控制程序:-30℃保温28 h,以1.5℃/min的速率升温到-_(10)℃,保温25 h。冻干微泡造影剂复水后,形成微泡的平均直径为2.93μm,浓度为2.25×10~8个/mL,能产生强烈的造影效果,持续时间达2-3 min以上。


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