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活性氧对生长抑素的调节与代谢综合征的关系研究

李武  
【摘要】: 活性氧(reactive oxygen species,ROS)参与细胞增殖、分化、免疫和调亡等多种生理功能的调节,ROS代谢异常在胰岛素抵抗、代谢综合征、糖尿病、心血管等疾病的发生和病理变化过程中扮演着重要的作用。高能膳食和食物消化吸收本身会增加机体ROS生成,生长抑素(Somatostatin,SS)做为一种对消化系统众多生理功能起抑制性调节的激素,其对机体ROS的生成可能起着调节作用。本文通过体外培养胃粘膜细胞;高能膳食诱导动物肥胖、肥胖抵抗模型;人群调查,研究机体ROS生成与SS分泌调节的相互作用机制以及对消化系统生理功能的调节。探讨ROS生成、SS分泌调节在高能膳食诱导的机体代谢异常与病理变化中的作用。 1.葡萄糖刺激大鼠胃黏膜细胞生长抑素分泌的调节机制研究 利用线粒体电子传递抑制剂、氧化磷酸化解偶联剂、抗氧化酶抑制剂、氧化抗氧化干预研究葡萄糖刺激大鼠胃黏膜细胞SS分泌的调节机制。葡萄糖刺激鼠胃黏膜细胞SS分泌伴随着细胞ROS水平的增加。抗氧化剂LA预孵育显著降低ROS的生成和葡萄糖刺激的SS分泌;CAT抑制剂3AT预孵育显著增加细胞ROS生成和葡萄糖刺激的SS分泌。细胞ROS生成与SS分泌呈显著的正相关(R2 = 0.9673, P0.001)。抗氧化剂LA和NAC可以显著降低外源H2O2刺激鼠胃黏膜细胞SS的分泌。线粒体ROS可以不依赖于葡萄糖代谢生成的ATP水平调节葡萄糖刺激的细胞SS分泌。LA降低葡萄糖和鱼藤酮引起的细胞钙离子浓度的增加;3AT进一步升高葡萄糖刺激的细胞钙离子浓度的增加。以上结果表明:线粒体ROS生成引起细胞内钙离子浓度改变,调节葡萄糖刺激的鼠胃黏膜细胞SS分泌。 2.生长抑素对消化系统生理功能及活性氧生成的调节研究 通过SS类似物、抑制剂,氧化干预研究动物食物消化吸收过程中,SS与ROS生成调节对食物消化吸收以及机体代谢的作用。灌胃油脂引起实验大鼠ROS和SS水平增加,在灌胃油脂后60-120min时间段,ROS和SS水平呈现显著的正相关(R2 = 0.933, P =0.002)。过氧化氢酶抑制剂3AT显著增加灌胃油脂引起的实验动物机体ROS生成和SS水平。SS类似物OCT显著降低灌胃油脂后动物胃酸(71.8%,P0.05)、胆汁酸(70.9%,P0.05)和肠脂肪酶(79.1%,P0.05)水平;动物TG、TC、血浆ROS水平分别降低至对照组的76.9%(P0.05),81.4%(P0.05)和39.0%(P0.05)。SS竞争性抑制剂CSS显著升高实验动物胃酸、胆汁酸、胰高血糖素水平;降低灌胃油脂后TAC水平,提高消化系统SOD水平。注射OCT 10天,显著增加高脂日粮小鼠粪便脂肪排出量(151.8%,P0.05),降低小鼠粗脂肪表观消化率。以上结果表明:SS通过调节消化系统生理功能影响油脂的消化吸收,调节机体消化吸收过程中ROS生成;SS生理功能的变化会引起机体抗氧化系统的改变。 3.生长抑素在高脂诱导的动物代谢综合征的变化及作用研究 通过高脂膳食诱导肥胖、肥胖抵抗动物模型以及外源性SS类似物干预,研究高脂膳食诱导动物肥胖及代谢综合征产生过程中,SS与ROS生成调节在高脂膳食诱导的机体代谢异常,病理变化中的作用。高脂日粮饲喂四周,实验动物出现明显的腹脂重量、体重增加,糖脂代谢紊乱的代谢综合征特征;灌胃油脂后血浆(122.2%,P0.05)和胃(151.0%,P0.05)、十二指肠(158.6%,P0.05)、肝(159.2%,P0.05)、胰腺(146.9%,P0.05)各消化器官ROS水平显著升高,血浆SS水平降低至正常日粮组的52.5%(P0.05),机体抗氧化能力降低,脂质过氧化产物增加。单次注射OCT可以显著降低高脂组动物灌胃油脂后胃泌素、胰高血糖素水平,降低其血浆(84.5%,P0.05)和胃(83.9%,P0.05)、肠(81.5%,P0.05)、肝(78.5%,P0.05)、胰腺(75.7%,P0.05)各消化器官的ROS生成,提高机体总抗氧化能力。在四周后续10天的高脂日粮进程中,注射OCT(10天)可以显著降低高脂日粮诱导的代谢综合征实验动物(DO组)灌胃油脂后胃酸、胆汁酸水平,提高机体SS水平,降低ROS和脂质过氧化产物生成,提高机体抗氧化能力,降低DO组灌胃油脂后血糖(87.9%, P0.05)、LDL(78.9%, P0.05)水平,升高HDL(141.1%, P0.05)水平,改善实验动物的糖脂代谢紊乱和胰岛素抵抗现象,显著减轻其体重;SS抑制剂CSS(10天)引起正常日粮组实验动物灌胃油脂后ROS显著升高,机体抗氧化能力降低,脂质过氧化产物水平升高,LDL水平升高,体重增加。 高脂日粮(38天)诱导肥胖小鼠(DO组)胃、十二指肠SS基因表达显著降低,其血浆SS水平降低至正常日粮组的43.0%(P0.05)。免疫组化的结果显示高脂日粮没有引起动物胃,胰腺SS分泌细胞数量的显著变化。DO组动物机体抗氧化能力的降低是其SS水平降低的一个重要因素。高脂日粮没有引起实验动物胃、十二指肠SS受体基因表达下降。 综上结果表明:SS对消化系统功能和机体ROS生成的调节在高脂日粮诱导的动物肥胖和代谢综合征的产生与病理变化过程中起着重要的作用。 4.代谢综合征人群病理因素与机体抗氧化及生长抑素水平关系的探讨测定正常人群(41例)、代谢综合征高危人群(60例)、代谢综合征人群(39例)的血清SS水平、糖脂代谢、抗氧化相关指标。分析SS与动脉粥样硬化指数(AI),稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),丙二醛(MDA)之间的关系。代谢综合征和代谢综合征高危人群的AI、HOMA-IR显著高于正常组,代谢综合征组的AI、HOMA-IR也显著高于高危组。代谢综合征和高危组血清超氧化物歧化酶、谷胱苷肽过氧化物酶水平显著低于正常组,MDA水平显著高于正常组。代谢综合征和高危组SS水平均显著低于正常组。血清SS水平与AI(r =-0.24, P0.01)、HOMA-IR(r =-0.23, P0.05)、MDA(r=-0.25, P0.01)水平呈负相关。以上结果显示,机体糖、脂代谢紊乱和氧化应激程度的增加伴随着SS水平的降低,提示人机体SS水平的降低可能参与了代谢综合征的形成和进一步发展。


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