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吴茱萸碱抑制HepG2细胞STAT3信号通路研究

杨杰  
【摘要】:在JAK2/STAT信号通路的激活促进了肿瘤细胞异常增殖、侵袭转移、血管生成并增强了肿瘤细胞的免疫逃避功能,在肿瘤的发生、发展及演进中发挥了举足轻重的作用。在多种肿瘤细胞(头部和颈部的鳞状细胞癌、乳腺癌、白血病/淋巴瘤、肺癌、肾细胞癌、前列腺癌、黑色素瘤、胰腺癌和卵巢癌)中都发现了STAT3的持续激活,以JAK2/STAT3信号通路作为肿瘤分子治疗的靶点,筛选出能阻断肿瘤细胞中STAT3信号通路的药物对于预防和治疗肿瘤具有积极意义。吴茱萸碱吴茱萸碱是传统中药吴茱萸中的主要生物碱之一,具有抗炎、免疫调节等作用,此外很多研究表明吴茱萸碱还具有抗肿瘤活性。 本项目采用蛋白免疫印迹技术(Western blot),细胞活力检测技术(MTT法),凝胶迁移实验(EMSA),RNA干扰,实时定量PCR,流式细胞检测技术等,从体外细胞实验研究吴茱萸碱对肝癌HepG2细胞中JAK2/STAT3信号通路的影响及其体外抗肝癌活性并通过建立HepG2细胞裸鼠移植瘤模型,从体内研究吴茱萸碱的抑瘤效果。 本项目研究结果表明吴茱萸碱抑制了肝癌HepG2细胞中组成型及IL-6诱导型的STAT3的磷酸化,同时抑制了STAT3上游激酶JAK2、ERK1/2及Src的组成型激活,阻断了STAT3信号传导通路。酪氨酸磷酸酶抑制剂过钒酸钠逆转了吴茱萸碱对IL-6诱导的STAT3磷酸化的抑制作用,提示酪氨酸磷酸酶参与到了吴茱萸碱抑制STAT3磷酸化的过程中,进一步研究表明吴茱萸碱确实诱导了一种酪氨酸磷酸酶SHP-1的表达,RNA干扰技术抑制SHP-1蛋白的表达后逆转了吴茱萸碱对IL-6诱导的STAT3磷酸化的抑制作用。吴茱萸碱还上调了STAT3信号通路抑制因子SOCS-3的mRNA水平。STAT3的转录活力以及受STAT3调控的下游基因表达蛋白Bcl-2, Mcl-1, cyclin D1, HIF1-α, MMP-9, VEGF和survivin的水平均被吴茱萸碱所抑制。吴茱萸碱还抑制了HepG2细胞增殖,将细胞周期阻滞于G2/M期,并且诱导了肝癌HepG2细胞凋亡。吴茱萸碱对裸鼠HepG2异种移植瘤的体内研究表明,吴茱萸碱抑制了HepG2细胞裸鼠皮下移植瘤的生长,且吴茱萸碱处理并未降低带瘤裸鼠的生存质量。 本项目研究结果提示吴茱萸碱通过诱导酪氨酸磷酸酶SHP-1及STAT3信号通路抑制因子SOCS-3的表达升高,抑制STAT3上游激酶的活化,从而抑制了STAT3的活化,阻断JAK2/STAT3信号转导通路并抑制了STAT3通路下游调控基因的表达,最终诱导了HepG2细胞凋亡,并显示出体内抗肿瘤活性。提示吴茱萸碱是一种天然的抑制STAT3信号通路的抑制剂,具有开发成一种抗肝癌的天然药物。


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