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骨髓间质干细胞在肿瘤进展和肿瘤微环境中的作用及机制

朱伟  
【摘要】:目的:骨髓间质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)与肿瘤细胞共同接种或不同部位接种均能促进裸鼠体内肿瘤发生及肿瘤生长明显加快,然而其确切机制并不清楚。本研究旨在探讨MSCs在肿瘤微环境中的作用及促进肿瘤发生、发展的机制,为骨髓MSC在肿瘤生长中的作用提供证据,为基于MSC的肿瘤靶向治疗提供新的靶位。 方法:采用SGC-7901胃癌细胞株与人骨髓MSCs (hMSCs)培养上清液(hMSCs-CM)或hMSCs来源的囊泡(exosomes)共培养48h后,取预处理的SGC-7901细胞以1×106接种于BALB/c裸鼠皮下观察致瘤情况。同时设立SGC-7901与hMSCs混合接种组及SGC-7901细胞单独接种组做为对照。采用MTT法检测hMSCs-CM体外处理SGC-7901细胞前后的增殖作用。通过vWF免疫组织化学染色及核磁共振(MR)分析肿瘤组织的血管分布。RT-PCR及ELISA检测hMSCs-CM作用后SGC-7901细胞VEGF的mRNA和蛋白水平表达,并采用鸡胚绒毛膜尿囊试验(CAM)分析血管新生能力。全基因表达谱芯片及Western-blot检测肿瘤细胞经MSC处理前后ERK1/2、RhoA-GTP活性检测,分析hMSCs处理肿瘤细胞前后的基因表达谱及信号通路改变。采用“纤维蛋白原-凝血酶法”建立人胃癌组织原位移植模型,并从原位移植模型胃癌组织及临床胃癌组织中分离出胃癌MSCs (GC-MSCs)。体外肿瘤组织或SGC-7901细胞与hMSCs Transwell共培养,观察hMSCs向肿瘤相关成纤维母细胞(TAFs)的转化。 结果:在不需要hMSCs长期存在或与肿瘤细胞直接接触的情况下,仅hMSC-CM预处理肿瘤细胞即可产生与hMSCs共接种同样的效果,即导致肿瘤体内生长加快,而且证实这种作用主要是由MSCs分泌可溶性细胞因子所导致的。hMSC-CM预处理肿瘤细胞致瘤组织与未处理组相比新生血管更加丰富,VEGF及基因检测表明hMSC-CM预处理肿瘤细胞VEGF在mRNA及蛋白水平上均显著增高,且其基因表达谱也有很大的改变。SGC-7901细胞经hMSCs-CM处理后N-cadherin、slug、snail等基因表达明显增强,而E-cadherin表达降低,其体内致瘤组织α-SMA表达增高,结果表明hMSCs-CMs可诱导肿瘤细胞上皮-间质化转变(epithelial-mesenchymal transition, EMT)。hMSCs来源的exosomes与肿瘤细胞共接种或体外预处理均可导致肿瘤体内生长加快,肿瘤组织α-SMA、VEGF、CXCR4、PCNA表达及血管密度增加,但是hMSCs来源的exosomes体外对肿瘤细胞的增殖没有明显的促进作用,可导致肿瘤细胞ERK的短暂活化及VEGF和CXCR4基因表达增强,并对exosomes的作用浓度呈剂量依赖效应。在20例临床胃癌组织标本中分离得到13例胃癌间质干细胞(GC-MSCs), GC-MSCs的生物学特性包括形态、表面标志、特异基因表达及多向分化潜能均与骨髓MSCs相似。本研究还成功建立了裸鼠胃癌原位移植模型,其致瘤率为100%,并从原位移植瘤中分离得到MSCs。体外肿瘤细胞或肿瘤组织作用骨髓MSCs一定时间后MSCs可向TAFs转化,表达TAF的特异标志如α-SMA、vimetin等,且具有体内促进肿瘤细胞生长能力,表明MSC是肿瘤微环境的主要成分,对肿瘤的生长起重要作用。 结论:骨髓MSCs分泌信号分子活化肿瘤细胞促进其VEGF自分泌增强及改变肿瘤细胞基因表达,诱导肿瘤细胞EMT发生及肿瘤血管形成,促进肿瘤细胞体内生长及迁移能力增强,并且首次发现MSCs来源的exosomes能促使肿瘤细胞体内生长明显加快,这为MSCs体内促进肿瘤细胞生长提供了一个新的机制,exosomes介导的细胞间的相互作用可成为肿瘤治疗的新靶点。GC-MSCs的分离培养及肿瘤微环境诱导下骨髓MSCs向TAF转化表明MSC是肿瘤微环境的组成部分,骨髓MSCs是TAFs的重要来源,这为骨髓MSCs在肿瘤发生、发展中的作用及肿瘤靶向治疗提供了实验依据。


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