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神经生长因子在人脑胶质瘤中的表达特点及其临床意义

李巧玉  
【摘要】:研究目的: 观察神经生长因子(NGF)在星形胶质瘤组织及脑脊液标本中的表达特点,探讨其在胶质瘤诊断及预后判断中的临床意义。并利用NGF在胶质瘤中特异性核转位的现象,以NGF为“载体”,125Ⅰ为“弹头”,制备细胞核靶向抗胶质瘤药物125Ⅰ-NGF并评价其对U251细胞的杀伤作用。 研究方法: (1)收集94例星形胶质瘤组织及术前脑脊液标本,通过免疫组织化学染色观察NGF在胶质瘤细胞中的核阳性表达,并采用ELISA法定量检测胶质瘤组织及脑脊液中NGF的表达水平,进一步通过免疫印迹分析,观察胶质瘤组织及脑脊液中所表达的NGF的分子形式。收集患者临床资料,随访患者预后,分析NGF的核阳性表达与胶质瘤病理分级及预后的相关性。 (2)为了探讨NGF的核阳性表达是否具有胶质瘤细胞特异性,进一步对颅内最常见的良性肿瘤——脑膜瘤进行NGF免疫组织化学染色并随访患者的复发情况。探讨NGF核阳性表达与Ki67和PR阳性表达及患者预后的相关性。 (3)采用联结标记法将俄歇电子发射体125Ⅰ与NGF进行偶联得到125Ⅰ-NGF。通过平板克隆形成试验观察给药后U251细胞的增殖能力、流式细胞仪检测各细胞周期细胞比例、彗星试验及微核形成试验观察胶质瘤细胞DNA损伤情况,评价125Ⅰ-NGF对U251细胞的杀伤作用。 研究结果: (1)NGF在星形胶质细胞瘤中高表达,分布于细胞浆及细胞核。在对照组脑组织中NGF主要定位于细胞浆。 (2)Ⅲ-Ⅳ级星形胶质瘤中NGF和核阳性率为70.0%,显著高于Ⅰ-Ⅱ级星形胶质瘤(28.6%,P0.05)。NGF核阳性率与胶质瘤病理分级正相关(r=0.307,P0.05)。NGF核阳性率与Ki67阳性率正相关(r=0.526,P0.05)。生存分析结果提示:在Ⅰ-Ⅱ级星形胶质瘤患者中,NGF核阳性及NGF核阴性表达患者的中位无进展生存期(PFS)分别为25和42月(P0.05)。在Ⅲ-Ⅳ级星形胶质瘤患者中,NGF核阳性及NGF核阴性表达患者的PFS分别为7和24月(P0.05)。 (3)胶质瘤组织及脑脊液中NGF表达水平高于对照组,高级别胶质瘤中NGF表达水平高于低级别。在胶质瘤组织中存在13和36 kDa两种分子形式的NGF表达,但脑脊液中仅有单一分子形式的36 kDaNGF表达。NGF核阳性率与脑脊液中NGF表达水平正相关(r=0.755,P0.01)。 (4)NGF核阳性率与脑脊液中36 kDa NGF的表达量呈正相关(r=0.755,P0.01)。NGF核阳性率与胶质瘤组织提取液中NGF含量无显著相关(r=0.159,P=0.125)。 (5)Cox回归分析结果:胶质瘤病理分级、NGF核阳性表达及脑脊液中NGF表达量与胶质瘤患者预后显著相关(P0.01)。 (6)对脑膜瘤组织的NGF免疫组织化学染色结果表明:NGF在脑膜瘤中亦存在核阳性表达,NGF核阳性率与Ki67阳性率正相关(r=0.741,P0.01),与PR阳性率呈负相关(r=-0.59,P0.01)。NGF核阳性及NGF核阴性组患者的PFS分别为36±2.484和59±2.295月,差异具有显著性(P0.01)。 (7)通过联结标记法将放射性核素125Ⅰ与NGF偶联得到的产物125I-NGF在体外性质稳定,对U251细胞的最低有效浓度为:592kBq/ml。在此浓度下,125Ⅰ-NGF可以进入细胞核,损伤靶细胞DNA。125I-NGF处理组U251细胞克隆形成率(0.02±0.01)显著低于对照组(0.33±0.02)(P0.01)。流式细胞仪分析结果提示:125I-NGF处理组U251细胞S期细胞比例为10.69±0.02,较对照组35.47±0.02显著下降(P0.01)。 结论: (1)尽管NGF核阳性表达不具有胶质瘤细胞特异性,在脑膜瘤等良性脑肿瘤中亦呈核阳性表达,但NGF核阳性表达均与Ki67阳性率正相关,与患者不良预后密切相关。NGF核阳性表达作为反映肿瘤细胞增殖活性的指标。 (2)胶质瘤患者脑脊液中NGF表达水平与NGF核阳性表达及患者预后密切相关。由于脑脊液取材方便,可以反复取材。结合影像学检查结果,动态监测脑脊液中NGF表达水平可以反映胶质瘤病情活动性及治疗效果。 (3)根据NGF在胶质瘤、脑膜瘤等高增殖肿瘤细胞中特异性核表达的特点,以NGF为“载体”,偶联俄歇电子发射体125Ⅰ为“弹头”制备的细胞核靶向化疗药物125I-NGF可以特异性杀伤S期U251细胞。


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