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BDE-209暴露对胰岛素抵抗BRL细胞的毒性、易感性及灰树花多糖的干预作用研究

廖桃桃  
【摘要】:十溴联苯醚(Decabromodiphenyl Ether,BDE-209)是一种典型的持久性有机污染物,广泛存在于多种环境介质和人体中,且具有较强的生物蓄积性和多系统毒性,其毒性效应及潜在的健康风险值得关注。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)主要表现为胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR),因其患病人群数量超过糖尿病总患者数量的90%,该人群所面临的健康风险已成为困扰全球的主要问题。研究表明,T2DM人群对于环境污染物暴露更加敏感,但其对BDE-209暴露所致毒性的易感性未见报道。灰树花多糖具有降血糖、调节免疫和抗病毒等多种生物活性,但关于其是否能改善BDE-209对T2DM人群的健康风险及相关机制有待研究。鉴于此,本文以IR-BRL细胞为研究对象,研究BDE-209暴露对IR-BRL细胞的毒性效应,分析其易感性,并揭示其相关的分子机制;通过柱纯化法制备获得灰树花多糖纯化组分(GFP33)并解析其结构;在此基础上,探讨GFP33对BDE-209暴露致IR-BRL细胞代谢毒性的干预作用及机制,为通过营养干预预防BDE-209致T2DM人群代谢毒性提供基础,对T2DM人群健康具有重要意义。主要研究内容如下:(1)BDE-209对IR-BRL细胞的毒性效应、易感性及机制研究。采用IR-BRL细胞模型,研究BDE-209暴露对IR-BRL细胞糖脂代谢相关指标及胰岛素受体信号通路中相关蛋白及基因表达的影响,并分析其易感性。结果发现,BDE-209暴露可抑制IR-BRL及BRL细胞葡萄糖的吸收,提高细胞TC和TG含量,引起糖脂代谢紊乱;可提高AST、ALT和MDA水平,引起肝细胞损伤;机制研究表明,BDE-209 暴露可通过影响 IRS-1/GLUT4和IRS-1/PI3K/AKT/GSK-3β通路,抑制细胞的葡萄糖转运、糖原和脂肪酸的合成,同时其可通过影响Mek1/2、Erk1/2和mTOR蛋白和基因的表达,抑制细胞的增殖、分化;易感性分析发现,是否建立IR模型与BDE-209剂量之间有显著的协同作用,提示IR-BRL细胞对BDE-209所致代谢毒性更易感。(2)灰树花多糖的纯化及初步结构研究。采用DEAE-Sepharose Fast Flow和Sephacryl S-500对灰树花粗多糖进行纯化,制备获得一个纯化多糖组分GFP33;GC分析发现,其为葡萄糖组成的同聚多糖;HPSEC-MALLS-RI分析发现,其Mw为 5.217×106 Da,Mw/Mn为1.049,均一性好;甲基化结合GC-MS分析发现,其由两种糖残基组成,分别为T-Glcp和1,4-linked-Glcp,摩尔比为1:6.179。(3)GFP33对BDE-209致IR-BRL细胞毒性的干预作用及机制研究。以IR-BRL细胞BDE-209暴露模型为研究对象,考察GFP33对BDE-209暴露所致IR-BRL细胞糖脂代谢紊乱相关指标及胰岛素受体信号通路中相关蛋白及基因表达异常的影响,以揭示其干预机制。结果发现,事前干预为最佳干预方式;GFP33可通过促进IR-BRL细胞葡萄糖吸收,降低TC和TG含量,改善BDE-209引起的糖脂代谢紊乱;可通过降低AST、ALT和MDA的水平,减轻BDE-209所致肝细胞损伤;机制研究表明,GFP33 可通过激活IRS-1/GLUT4、IRS-1/PI3K/AKT/GSK-3β通路,促进细胞的葡萄糖吸收、糖原和脂肪酸合成,同时其可通过上调Mek1/2、Erk1/2和mTOR蛋白和基因的表达,促进细胞的增殖、分化,进而实现其对BDE-209致IR-BRL细胞毒性的保护作用。


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