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糖尿病肝损伤防治的初步研究

周军  
【摘要】: 糖尿病已成为影响人们生活质量的一种重要疾病,我国糖尿病患者的总人数居世界前列,肝脏在糖尿病发生的病理生理过程中占重要位置,因此,糖尿病患者的肝损伤应该引起足够的重视。 谷胱甘肽(GSH),具有较强的抗氧化作用,临床上已初步用于糖尿病神经病变、糖尿病脂肪肝等的防治,但GSH在防治糖尿病肝损伤的机制尚不清楚。积雪草酸(AA)具有多方面的药理作用:抗氧化、抗炎、神经保护和抑制肿瘤细胞增殖等,但积雪草酸用于糖尿病及其并发症尚未见报道。 目的:分析镇江某医院糖尿病患者的临床数据,了解糖尿病肝损伤的发生率、病理及临床特点。探讨内源性抗氧化剂GSH和天然化合物AA对STZ诱导的1型糖尿病大鼠肝损伤的防治作用及可能机制。 方法:统计临床糖尿病患者的资料:①一般资料:性别、年龄、糖尿病病程、临床表现、糖尿病并发症诊断结果。②人体学指标:身高、体重。③生化指标:空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(BIL)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶(ALP)。④肝脏B超。分析糖尿病患者糖尿病肝损伤的发病机制、临床病理特点。 设置对照组(NC),另用65 mg·kg~(-1)链脲佐菌素(STZ)腹腔注射建立糖尿病大鼠模型,成模后将其分为糖尿病(DM)组,DM+GSH组。灌胃给药8周后分离血清、肝脏,检测血清TG、TC、HDL-C、LDL、ALT、AST、TBIL、直接胆红素(DBIL)水平,分析血清和肝脏组织的超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量或活力,检测各组大鼠肝脏线粒体对肿胀模型的敏感性和线粒体膜电位(ΔΨm),HE染色观察肝脏组织形态。免疫组化分析线粒体外膜蛋白VDAC的表达。 体外fenton反应研究AA清除羟自由基的能力,MTT法研究其对正常肝细胞和肝肿瘤细胞增殖的影响,建立CCl_4诱导的小鼠急性肝损伤模型,从血清的ALT、AST活力和肝组织的MDA、GSH含量比较等方面检测其保肝作用。建立糖尿病大鼠模型,设置对照组(control),DM组,低、中、高剂量(10 mg·kg~(-1)、20 mg·kg~(-1)、40 mg·kg~(-1))AA干预组,20 mg·kg~(-1)硫辛酸(LA)阳性对照组。灌胃给药8周后分离血清、肝脏,检测指标与GSH干预DM大鼠的研究相同。此外,研究了AA对糖尿病大鼠肝线粒体的影响。 结果:经筛选选取糖尿病患者274例,1型糖尿病31例,2型243例。绝大部分患者表现有典型糖尿病症状。B超检查发现2型糖尿病患者中检出肝功异常者96例,占40%,主要为脂肪肝。1型糖尿病患者肝功指标紊乱较少,仅3%~26%。2型糖尿病患者肝功异常比例占糖尿病患者总数的10%-30%,其中GGT异常所占比例最高。1型糖尿病患者血脂异常比例约为10%。2型糖尿病患者LDL-C、TG、TC异常比例占糖尿病患者总数的14.81%、40.33%、17.7%,其中女性患者血脂紊乱程度稍高。同时,伴有肝损伤患者血浆TG、TC紊乱程度显著高于肝正常患者。糖尿病超重和肥胖患者易并发肝损伤,肝损伤患者与肝正常患者的体重分布相比有显著性差异。 DM大鼠空腹血糖、LDL-C、TC、TG含量较正常组有显著升高,血清ALT、AST、BIL、LDH水平升高,血清和肝脏的SOD活力下降、MDA含量升高,肝脏线粒体膜电位下降、对Ca~(2+)诱导的肿胀敏感度下降。HE染色发现糖尿病大鼠肝细胞增大、出现空泡等病理情况。免疫组化显示,肝线粒体外膜VDAC蛋白表达量降低。GSH能够显著抑制以上各项指标的变化。 200、500、1000μmol·L~(-1) AA具有清除羟自由基的活性,呈剂量依赖性。20、30、40μmol·L~(-1)的AA抑制HepG2细胞增殖,改变细胞形态,1、10 nmol·L~(-1)的AA改善300μmol·L~(-1)H_2O_2诱导的WRL-68细胞损伤。CCl_4急性肝损伤小鼠血清ALT、AST水平升高,肝脏MDA含量升高,线粒体受到损伤,AA能够显著降低ALT、AST、MDA等的升高。糖尿病大鼠肝功指标紊乱,AA能够一定程度上抑制各项指标的变化。 结论:临床资料表明糖尿病肝损伤比例约为30%。B超检查是临床肝功检测的有效手段之一,肝功指标以GGT、ALT升高最为敏感,血脂指标以TG、TC紊乱最为突出,且与肥胖相关。 GSH对糖尿病大鼠肝脏损伤具有明显的改善作用,其作用可能与调节血脂代谢、调节肝脏氧化还原平衡、保护肝脏线粒体以及影响VDAC表达有关。 AA具有清除羟自由基的作用。AA对肝癌细胞具有抑制作用,对H_2O_2损伤的正常肝细胞具有保护作用,AA能够抑制线粒体发生肿胀。AA对CCl_4导致的小鼠急性肝损伤具有一定的治疗作用,其作用机制可能与其对抗氧化应激、保护线粒体相关。AA对糖尿病大鼠肝脏氧化还原平衡紊乱有一定程度的改善,为应用于糖尿病肝损伤的防治提供了实验依据。


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