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海洋链霉菌Streptomyces griseoaurantiacus M045基因组结构及功能基因簇研究

李富超  
【摘要】:生境复杂的海洋链霉菌相对于陆生链霉菌,更能耐受高盐、高压、低温、缺氧、寡营养等特殊生存条件,海洋生态环境的多样性、特殊性和复杂性赋予海洋链霉菌种类、遗传和生态功能的多样性,而这些正是海洋链霉菌次级代谢产物多样性的物质基础,海洋链霉菌继陆生链霉菌后成为新颖活性物质的重要来源。链霉菌Streptomyces griseoaurantiacus M045分离自青岛胶州湾海洋沉积物中,可以产生手霉素A、中尼霉素A和B等抗生素,具有良好的生物活性,中尼霉素对乳腺癌及黑色素瘤具有显著的抑制活性(IC50= 2.41μg/mL),对农作物病原真菌的抗菌效果明显,优于武夷菌素水剂、克菌康、宝丽安及百菌清等商品农药,因此具有良好的开发潜力。 本研究利用454 GS FLX测序仪,结合Illumina Solexa测序技术,完成了链霉菌S. griseoaurantiacus M045的全基因组测序,其为线性基因组,7,712,377 bp,GC含量72.73%。该基因组中,预测得到6839个开放阅读框(ORFs),614个预测蛋白是其特有的,发现660个paralog蛋白家族,4416个预测蛋白可以归到COG数据库,确定有234个蛋白属于分泌蛋白,1352个蛋白属于跨膜蛋白,106个蛋白是脂蛋白。 链霉菌M045具有完整的Sec分泌系统,及部分Tat分泌途径,其有助于各种初级和次级代谢产物的合成及分泌。通过系统发育分析,在链霉菌M045基因组中发现了不同于陆生链霉菌的切割脂蛋白信号肽的Ⅱ型信号肽酶和转肽酶的基因,而与同样来自海洋环境的Salinispora专性海洋放线菌具有一定的同源,可能与海洋环境适应相关。 链霉菌M045的基因组提供了大量与环境适应相关的功能基因,具有完整的螯铁蛋白pyochelin的生物合成途径,推测是为了适应海洋缺铁环境。在链霉菌M045基因组上发现了完整的编码气囊蛋白的基因簇,探讨了气囊蛋白对于链霉菌适应水生环境的机制。通过基因组岛预测分析,发现了18个基因组岛,编码了许多环境适应及次级代谢的相关基因,推测链霉菌在进化过程中,通过基因组岛可以把次级代谢途径和环境适应结合起来。 链霉菌M045基因组上分布着大量与次级代谢相关的基因,本论文解析了手霉素A和中尼霉素A的生物合成基因簇,包括32个编码基因,其中有两个序列很短,为未定功能蛋白基因。ChiA1/A2/A3三个功能基因编码蛋白参与了核心C7N结构的合成和转运;ChiB1/B2/B3/B4/B5/B6/B7/B8/B9参与了upper聚酮链(B)的合成和延伸;ChiCl/C2/C3/C4/C5C6/B7/B8/B9参与了lower聚酮链(C)的合成和延伸;ChiD1/D2/D3参与了C5N结构单元的合成和连接;ChiE1/E2/E3/E4是合成过程中的氧化还原酶,其中推测ChiE4催化了氯的取代和C链的重排,从而由手霉素A生成中尼霉素A; ChiM1/M2是转运和分泌蛋白,用于药物的转运;ChiR1/R2/R3是转录调控因子。 对C5N结构单元合成的关键酶编码基因ChiD2和C7N结构单元合成的关键酶编码基因ChiA1,构建了基因敲除载体,通过大肠杆菌-链霉菌间的接合转移,获得了敲除掉ChiD2基因的链霉菌M045突变株,不再合成手霉素A和中尼霉素A、B,初步验证了ChiD2基因的功能。 本研究完成了第一个海洋来源的链霉菌基因组草图,它提供了一个丰富的“基因pool",为我们进一步进行比较基因组学、海洋链霉菌的环境适应性进化、基因簇功能研究及抗生素的组合生物合成奠定了基础。


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