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聚天冬氨酸高分子纳米载体药物的制备、表征及性能研究

戚晓红  
【摘要】:小分子药物虽疗效高,但其中许多品种却毒副作用大、选择性差,将其接入高分子,制成高分子载体药物,即可改变这些药物在体内的分布、转运及在靶细胞内的浓度,实现药物的缓控释放,减少对非靶区器官和组织的毒性。由此形成的给药系统(drug delivery system, DDS),已成为高分子学、药剂学、医学等领域研究的交叉热点。 人工合成的聚氨基酸具有安全、生物可降解等特性,是优良的高分子药物载体。本课题以L-天冬氨酸和谷氨酸为起始原料,以甲硝唑为模型药物,探索了新的高分子纳米载体药物的合成方法。同时以滴虫性生殖道炎症为动物模型,探讨了所合成药物经黏膜途径给药的可行性,为临床新型给药系统的开发进行了有益的尝试。主要研究工作如下: 1、聚天冬氨酸-甲硝唑(Poly aspartic acid-metronidazole,PASP-MTZ)的合成。以L-天冬氨酸单体为原料,浓磷酸为催化剂,合成了聚天冬氨酸(PASP),并以EDC为缩合剂,以较温和的条件制备了聚天冬氨酸-甲硝唑(PASP-MTZ)高分子纳米载体药物,分别用FT-IR、~1H-NMR、GPC、TEM等对其进行表征,并用UV法对其载药量进行测试。实验结果表明:甲硝唑以共价键形式键合在PASP上,分子量44163g·mol~(-1),粒径404.8nm,载药量30%左右,材料吸水百分率17%,80℃时即发生缩合。 2、α,β-聚(羟乙基)-天冬氨酸-谷氨酸共聚物-甲硝唑(Polyα,β-hydroxyethyl-aspartic acid-co-glutamic acid-metronidazole, PAG-MTZ)的合成。以L-天冬氨酸和谷氨酸为原料,首次采用混合溶剂法合成出了聚天冬氨酸-谷氨酸共聚物材料,探讨了原料配比、温度等因素对共聚产物的影响,同时以DCC为缩合剂,在DMAP催化下,将甲硝唑连至PAG上。对合成产物进行的系列表征结果表明,甲硝唑以共价键形式键合到PAG上,分子呈无规共聚物,热稳定性明显提高,分子量14281g·mol~(-1),粒径198.9nm,载药量12%左右,在实验室高温、高湿、强光照射下性能稳定,水中溶解度明显增强,吸水百分率20%。 鉴于共聚物载体材料可通过原料配比方便调控其组成,且诸多性能优于上述均聚物,制备成本低,易于工业化生产,故选取PAG-MTZ作为进一步研究之药物。 3、PAG-MTZ的体内外释药实验。以模拟人体环境pH=5.8的磷酸盐缓冲液为释药介质,研究PAG-MTZ在4周内的释药情况。结果表明:PAG-MTZ的释药速率较甲硝唑原药明显延缓,释放1h与24h,累积释放百分比分别为12.19%和47.51%,而甲硝唑原药释放1h为57.3%,24h已接近100%;HPLC法检测PAG-MTZ的体内代谢情况,与甲硝唑原药比,前者的半衰期(t1/2)增加了2.18倍,平均滞留时间(MRT)增加了3.87倍,说明PAG-MTZ在体内亦形成了一定的缓释作用。 4、体外培养滴虫的抑制性实验。实验分组为:PAG-MTZ高分子纳米载体药物组、MTZ甲硝唑原药组、PAG高分子纳米载体组和对照组,分别给予相应处理,通过MTT和~3H-TdR掺入法观察PAG-MTZ体外抗滴虫效果。结果表明PAG-MTZ对体外培养滴虫有一定的抑杀作用。当甲硝唑浓度低于20μg·ml~(-1)时,原药对滴虫的相对抑制率高于PAG-MTZ高分子纳米载体药物,但当甲硝唑浓度增至40μg·ml~(-1)时,二者抑虫作用相当,其机制可能部分与高分子药物水解释出甲硝唑原药诱导的滴虫凋亡有关;高分子纳米载体材料PAG本身没有抑杀滴虫的作用,与对照组比较没有统计学意义(P 0.05)。 5、体内滴虫性生殖道炎症动物模型的治疗实验。通过阴道感染滴虫建立滴虫性生殖道炎症小鼠模型,将感染成功的BALB/c小鼠随机分为PAG-MTZ高分子纳米载体药物高、中、低剂量组,甲硝唑原药组,高分子纳米载体组,模型组,同时用正常小鼠作为空白对照,通过病理组织学观察评价PAG-MTZ高分子药物对滴虫性生殖道炎症的治疗效果。通过阴道分泌物镜检、培养及子宫阴道病理组织学、超微结构观察证实小鼠滴虫性生殖道炎症模型复制成功,实验结果表明各治疗组的小鼠生殖道炎性病理改变均较模型组减轻,宫颈及阴道上皮组织内炎症细胞浸润明显减少,组织充血水肿减轻,细胞间桥粒连接恢复,基底膜逐渐修复,各治疗组的炎症积分值较模型组和载体组低,其中PAG-MTZ高剂量组的炎症积分值最低。 6、PAG-MTZ高分子药物和PAG高分子材料的体内代谢及组织分布实验。由于我们合成的高分子纳米载体药物含有酰胺肽键和羧基,难以进行荧光标记。因此采用放射性核素~(99m)Tc直接标记PAG-MTZ高分子纳米药物和PAG高分子材料,结合HPLC法,研究了二者经小鼠阴道单次注射后药物和材料在体内的释药、分布和排泄情况。结果显示,合成的PAG-MTZ高分子纳米药物在小鼠阴道内能迅速水解,释出原药,通过阴道壁吸收入血,分布于全身各器官,但血药浓度远低于宫颈阴道组织,因而全身毒性作用较低;PAG载体本身不能通过阴道壁进入体内,首次说明聚天冬氨酸高分子材料在阴道局部给予时不会造成体内蓄积,进一步表明高分子药物在体内须转化成原药后才能发挥药效。 7、PAG-MTZ高分子药物和材料自身的初步毒理学实验。结果显示,小鼠阴道给予高剂量PAG-MTZ高分子纳米药物和PAG材料后,局部阴道黏膜出现极轻微的黏膜刺激症状,其中材料组的症状较药物组明显;给予最大耐受量3.76g·kg~(-1)PAG-MTZ高分子纳米药物时,未出现明显毒性反应。 综上所述,本文所合成的聚天冬氨酸共聚物载体具有良好的水溶性、低毒性,合成的高分子纳米载体药物具有一定的缓释效果,对滴虫生长有一定的抑制作用,为高分子纳米药物用于新型黏膜给药系统,特别是多肽和蛋白质等大分子药物的阴道给药提供了有益的借鉴,有望成为新的、具有进一步开发前景的药物缓控释制剂。


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