收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

心交感传入反射在肾血管性高血压发病机制中的作用及其调控机制

朱国庆  
【摘要】:第一部分:心交感传入反射与肾血管性高血压大鼠交感神经过度激活的关系 背景 交感神经过度激活是原发性高血压病的重要特征之一,在高血压病的病程发展和器官损害中起重要作用。抑制高血压病过度增强的交感神经活动已成为近年来治疗高血压病的重要策略。心交感传入反射(cardiac sympathetic afferent reflex,CSAR)是调节交感神经活动和动脉血压的重要心血管反射,在心室表面应用辣椒素、缓激肽、腺苷或过氧化氢等刺激心交感传入神经末梢均可引起CSAR,直接电刺激心交感传入神经亦可引起CSAR,导致交感神经兴奋和血压升高。我们过去的研究发现增强的CSAR在慢性心力衰竭的交感神经过度激活中起重要作用,而中枢血管紧张素II(Ang II)及其1型受体(AT1受体)调控CSAR。高血压病具有类似交感神经过度激活和相对心肌缺血特征,我们推测高血压病的CSAR增强,这种CSAR增强在高血压病的发病机制中起重要作用,中枢Ang II和AT1受体可能与CSAR增强机制有关。本研究采用二肾一夹(2K1C)高血压动物模型,进行了一系列实验研究和探讨,研究结果对揭示高血压病的交感神经激活机制以及CSAR与高血压病发病机制的关系具有重要理论意义,并为从抑制CSAR和交感神经过度激活角度防治高血压病提供新思路和实验依据。 目的 1.确定肾血管性高血压大鼠的CSAR是否增强。 2.探讨增强的CSAR是否与肾血管性高血压的交感神经过度激活和血压升高有关。 3.探讨中枢Ang II和AT1受体是否介导肾血管性高血压大鼠的CSAR增强效应。 方法 实验采用雄性成年SD大鼠,随机分为2K1C肾血管性高血压大鼠模型组(2K1C)和假手术组(Sham)。术后4周进行急性动物实验研究,在腹腔注射乌拉坦和氯醛糖混合麻醉与机械通气状况下,去压力感受器神经支配并切断双侧迷走神经,利用Powerlab生物信号采集系统记录肾交感神经放电活动(RSNA)和动脉血压,以心室表面应用辣椒素引起的RSNA的变化值作为评价CSAR的指标,用立体定位仪进行大鼠双侧侧脑室定位和微量注射,采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)测定血浆去甲肾上腺素水平,Western blotting法测定PVN的AT1受体蛋白表达,并制作主动脉狭窄引起的急性高血压动物模型,排除急性交感神经活动增强和血压升高对CSAR的影响。 1.基础RSNA水平测定:2K1C和假手术大鼠各6只,静脉快速注射硝普钠(50μg/kg)引起短暂而强烈的降低血压效应,根据RSNA的最大值计算基础RSNA。 2.血浆去甲肾上腺素和室旁核AT1受体蛋白测定:2K1C和假手术大鼠各6只,颈总动脉快速取血,采用ELISA方法测定血浆去甲肾上腺素水平;迅速断头取脑,采用Western blotting法测定PVN的AT1受体蛋白表达。 3. CSAR测定及其剂量效应关系:2K1C大鼠7只和假手术大鼠6只,心室表面随机应用不同剂量的辣椒素(0,0.01,0.1和1.0 nmol),每次间隔时间在10 min以上,观察辣椒素引起的RSNA和平均动脉压(MAP)反应。 4.心包腔内注射resiniferatoxin (RTX)的效应:2K1C和假手术大鼠各14只,均随机分为RTX组和生理盐水组,每组7只,分别在心包腔内注射RTX(60 pmol)或生理盐水,观察其对RSNA和MAP的影响。为确定其对心交感传入神经末梢的脱敏效果,应用RTX后120 min时去除心包膜,在心室表面应用辣椒素(1.0 nmol),观察能否引起CSAR。 5.侧脑室微量注射Ang II和losartan的效应:2K1C和假手术大鼠各24只,每组大鼠又随机分为4小组,分别在侧脑室微量注射生理盐水、Ang II (30 nmol)、losartan (500 nmol)和losartan + Ang II (losartan预处理后10 min给予Ang II),探讨其对CSAR、基础RSNA和MAP的影响。在另外6只2K1C大鼠,静脉注射相同剂量losartan,探讨其对CSAR、基础RSNA和MAP的影响。 6.主动脉狭窄引起的急性高血压大鼠模型:为排除2K1C大鼠的CSAR增强效应继发于基础RSNA加强和基础MAP升高,在6只主动脉狭窄引起的急性高血压大鼠,主动脉狭窄后10 min、20 min和30 min分别在心室表面应用辣椒素,观察CSAR的变化。 结果 1.2K1C组大鼠和假手术组大鼠的体重无显著差异,但2K1C组大鼠心脏重量、左心室重量、左心室重量/心脏重量比值和左心室重量/体重比值均显著增加。 2.2K1C组大鼠基础MAP显著升高,基础RSNA显著增强,血浆去甲肾上腺素水平显著升高。 3.2K1C大鼠和假手术大鼠心室表面应用辣椒素均引起剂量相关的RSNA增强和MAP升高反应,2K1C大鼠的CSAR显著增强。 4.2K1C大鼠和假手术大鼠心包腔内注射RTX均立即引起显著的RSNA增强和MAP升高效应,2K1C大鼠的RSNA和MAP反应显著增强。20 min后,2K1C大鼠出现持续的RSNA减弱和MAP降低,而假手术大鼠无显著的RSNA减弱和MAP降低反应。120 min后,2K1C大鼠和假手术大鼠CSAR均消失。 5.2K1C大鼠和假手术大鼠侧脑室注射Ang II均引起基础RSNA增强和MAP升高反应,但2K1C大鼠的Ang II反应显著增强,其效应可被AT1受体拮抗剂losartan预处理所消除。侧脑室注射losartan对假手术大鼠基础RSNA和MAP均无显著影响,但显著降低2K1C大鼠基础RSNA和MAP。2K1C大鼠静脉注射相同剂量的losartan也引起类似的基础RSNA和MAP降低效应。 6.2K1C大鼠和假手术大鼠侧脑室注射Ang II均引起CSAR增强反应,2K1C大鼠的CSAR反应显著增强,其效应可被losartan预处理完全阻断。侧脑室注射losartan对假手术大鼠CSAR无显著影响,但可抑制2K1C大鼠的CSAR。2K1C大鼠静脉注射相同剂量的losartan对CSAR无显著影响。 7.2K1C大鼠PVN的AT1受体蛋白表达水平显著升高。 8.主动脉缩窄引起显著的基础RSNA增强和MAP升高效应,但缩窄后10、20和30 min后CSAR并无显著增强。 结论 1.2K1C大鼠CSAR明显增强,阻断CSAR传入纤维活动引起持久的RSNA抑制和MAP降低,表明2K1C大鼠增强的CSAR在高血压和交感神经过度激活中起重要作用。 2.侧脑室注射Ang II增强CSAR,2K1C大鼠的Ang II效应更明显,而losartan使2K1C大鼠增强的CSAR恢复正常,2K1C大鼠PVN的AT1受体水平明显升高,2K1C大鼠的中枢Ang II和AT1受体活动在CSAR增强机制中起重要作用。 第二部分:室旁核血管紧张素II和一氧化氮在调控心交感传入反射中的交互作用 背景 心交感传入反射(cardiac sympathetic afferent reflex,CSAR)是调节交感神经活动和动脉血压的重要心血管反射,慢性心力衰竭和肾血管性高血压大鼠CSAR病理性增强,并涉及交感神经过度激活机制。室旁核(paraventricular nucleus,PVN)是CSAR的重要整合中枢,PVN的血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)是调控CSAR的重要信号分子,通过AT1受体发挥其增强CSAR作用,PVN的Ang II和AT1受体在慢性心力衰竭大鼠和肾血管性高血压大鼠的CSAR增强机制和交感神经过度激活中起重要作用。PVN中存在大量一氧化氮合酶(NOS)阳性神经元,PVN微量注射NOS抑制剂增强肾交感神经活动(renal sympathetic nerve activity,RSNA)和升高血压,而一氧化氮(nitric oxide,NO)供体降低RSNA和血压,提示PVN中NO抑制交感神经活动。我们推测PVN的Ang II-NO交互作用在调控CSAR中起重要作用。 目的 确定PVN中Ang II和NO在调控CSAR和交感神经活动中的交互作用。 方法 实验采用雄性成年SD大鼠,在腹腔注射乌拉坦和氯醛糖混合麻醉与机械通气状况下,去压力感受器神经支配并切断双侧迷走神经,利用Powerlab生物信号采集系统记录肾交感神经放电活动(RSNA)和动脉血压,用立体定位仪进行大鼠双侧PVN定位和微量注射,以电刺激心交感传入神经中枢端引起RSNA变化的百分率作为衡量CSAR指标,刺激强度为10 V,波宽为1 ms,刺激频率分别为5、10、20和30 Hz的矩形波,随机给予,刺激的间隔时间至少1 min,每次刺激持续时间为30 s。 1. Ang II的剂量效应关系:大鼠随机分为4组,每组5只,分别在PVN注射生理盐水和3种不同剂量的Ang II(0.03、0.3和3.0 nmol)。为排除Ang II在PVN扩散引起效应的可能性,在另外3只大鼠邻近PVN的下丘脑前区微量注射大剂量的Ang II(3.0 nmol)。 2. MeTC和小剂量Ang II的交互作用: S-Methyl-L-thiocitruline chydrochloride (MeTC)是一种特异性的nNOS抑制剂。将大鼠随机分为8组,每组6只。分别在PVN微量注射生理盐水、Ang II(0.03 nmol)、losartan(50nmol)、MeTC(80 nmol)、MeTC(80 nmol)+ Ang II(0.03 nmol)、losartan(50 nmol)+ Ang II(0.03 nmol)、losartan(50 nmol)+ MeTC (80 nmol)和losartan(50 nmol)+ MeTC(80 nmol)+ Ang II(0.03 nmol)。预处理提前10 min给予。 3. SNAP和大剂量Ang II的交互作用:S-nitroso-N-acetyl-penicillamine (SNAP)是NO供体。大鼠随机分为4组,每组6只。分别在PVN微量注射生理盐水、Ang I(I3 nmol)、SNAP(50 nmol)和SNAP(50 nmol)+ Ang I(I3 nmol)。预处理提前10 min给予。 结果 1.电刺激心交感传入神经增强RSNA。 2.PVN微量注射Ang II引起剂量相关的CSAR增强效应、基础RSNA增强和基础MAP升高效应,而下丘脑前区注射Ang II无明显效应。 3.PVN微量注射小剂量Ang II(0.03 nmol)或MeTC并不引起显著的CSAR增强反应,losartan亦不引起显著的CSAR抑制效应,但MeTC预处理可显著加强小剂量Ang II的引起的CSAR增强效应,其效应可被losartan所消除。 4.PVN微量注射大剂量Ang II(3 nmol)引起显著的CSAR增强效应,NO供体SNAP对CSAR有抑制趋势,但无统计学意义,SNAP预处理可显著减弱大剂量Ang II的CSAR增强效应。 结论 PVN微量注射Ang II增强CSAR,nNOS抑制剂MeTC加强Ang II的CSAR增强效应,其效应可被AT1受体拮抗剂losartan预处理完全阻断,NO供体SNAP抑制Ang II的CSAR增强效应。结果表明PVN中NO对抗Ang II的CSAR增强效应,PVN中Ang II和NO的交互影响在CSAR调控中起重要作用。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 James C.Hunt,何梓铭 ,马才驪 ,孟献钧;肾血管性高血压——美国医学讲学团讲题之十一[J];重庆医学;1980年05期
2 俞天麟;;肾血管性高血压经血管紧张素阻滞剂或转化酶抑制剂后的反应性高肾素血症[J];国际泌尿系统杂志;1980年03期
3 李南方;蒋文;;几种易被忽视的肾性高血压的研究进展[J];新疆医学;2011年03期
4 徐恒玫;马春秋;;巨大腹膜后畸胎瘤合并肾血管性高血压1例[J];国际儿科学杂志;1990年06期
5 张东升;王国政;孟昭喜;刘润山;刘庆仁;秦文波;;儿童肾血管性高血压外科治疗[J];黑龙江医药科学;1990年01期
6 彭博仁;顾建平;;肾血管性高血压IVDSA诊断价值[J];临床医学;1991年02期
7 赵显国,张雪培,高建光,苗延宗;自体肾移植治疗小儿肾血管性高血压[J];中国现代医学杂志;1999年10期
8 王磊;李欣;;儿童肾血管性高血压一例[J];临床放射学杂志;2007年06期
9 张玲玉;叶鹏;;儿童肾血管性高血压的手术治疗结果:30年单中心研究经验[J];中华高血压杂志;2011年04期
10 王宝忠;马腾骧;董克权;;肾切除在肾血管性高血压中的治疗价值[J];天津医药;1980年05期
11 卢永镇;;分侧肾静脉肾素测定确诊肾血管性高血压1例报告[J];福建医科大学学报;1990年01期
12 孟昭明,王克勤;经皮腔内肾动脉成形术治疗肾血管性高血压[J];航空军医;1995年02期
13 何忠明,吴伟成;肾血管性高血压的介入治疗[J];新医学;2005年01期
14 柳依梵;;你知道肾血管性高血压吗[J];求医问药;2007年02期
15 郑克立;;肾血管性高血压:洛杉矶加利福利亚州大学的经验[J];国际泌尿系统杂志;1980年02期
16 陈星荣;肾血管性高血压的肾血管造影[J];国外医学.临床放射学分册;1983年03期
17 何佩莲;陈侣洁;赵雪珊;陈广;;《新医学》提高了我们的诊疗水平[J];新医学;1983年12期
18 何岚峰;;肾血管性高血压[J];河北医药;1985年02期
19 王丽杰;汪琪;;肾图—降压试验诊断肾血管性高血压一例报告[J];黑龙江医学;1991年01期
20 蒋雄京,戴玉华;肾血管性高血压的诊断[J];中国循环杂志;1993年12期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘斌;;肾血管性高血压[A];云南省2009年肾脏病学术年会暨肾脏病学新进展学习班论文集[C];2009年
2 蒋雄京;;肾血管性高血压的血管重建治疗:问题与争鸣[A];中华医学会第十三次全国心血管病学术会议专题报告专辑[C];2011年
3 ;Pharmacokinetic parameters of losartan and losartan/hydrochlorothiazide tablets in healthy chinese male volunteers[A];中国药理学会第十一次全国学术会议专刊[C];2011年
4 贾楠;初少莉;高平进;;伴肾上腺增生的肾血管性高血压的鉴别诊断与介入治疗[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
5 王圣;刘宇飞;曲鹏;;缬沙坦与螺内酯对肾血管性高血压大鼠心肌中转化生长因子β_1表达的影响[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
6 韩莹;施真;张枫;周业波;高兴亚;朱国庆;;室旁核超氧阴离子在慢性心力衰竭和肾血管性高血压发病机制中的作用研究[A];中国生理学会第十一届张锡钧基金全国青年优秀生理学学术论文交流及评奖会议综合摘要[C];2011年
7 秦旭平;廖端芳;龙光;徐立鹏;李元建;;Losartan和Peridopril对肾性高血压大鼠心血管保护作用及其机制的研究[A];中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会五届一次会议论文集[C];2002年
8 王国民;徐磊;;近5年中山医院住院患者肾血管性高血压病例的相关因素分析[A];第十五届全国泌尿外科学术会议论文集[C];2008年
9 李天晓;韩新巍;刘保山;石谨;刘天喜;;肾血管性高血压的金属内支架置入治疗[A];中华医学会第一次全国介入医学学术会议论文汇编[C];2001年
10 刘桂林;;应用彩色多普勒超声来评估肾血管性高血压[A];2007年浙江省超声医学学术年会论文汇编[C];2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 朱国庆;心交感传入反射在肾血管性高血压发病机制中的作用及其调控机制[D];南京医科大学;2009年
2 陈艾东;室旁核血管紧张素Ⅱ和内皮素-1调控心交感传入反射机制研究[D];南京医科大学;2009年
3 郭志新;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及其作用机制的研究[D];天津医科大学;2002年
4 曹文富;糖尿病大鼠肾小球与系膜细胞CTGF、ECM表达变化及Losartan的干预作用研究[D];重庆医科大学;2004年
5 宋丽萍;放射性核素肾显像在肾血管性高血压诊断和治疗中的作用[D];中国协和医科大学;2002年
6 高友山;急慢性心肌缺血心肌细胞凋亡的机制研究[D];第一军医大学;2000年
7 贺明;肾素(原)受体在大鼠肾小球系膜细胞和糖尿病大鼠肾脏的表达和调控[D];复旦大学;2007年
8 姚丽梅;黄芪对大鼠肾血管性高血压左心室肥厚影响的研究[D];广西医科大学;2007年
9 张敬群;RNA干扰下调大鼠血管紧张素II1a型受体及其对肾血管性高血压大鼠血压及心肌肥厚的影响[D];华中科技大学;2006年
10 马占军;组织肾素—血管紧张素系统在急性胰腺炎发病机制中的作用及络沙坦防治作用的实验研究[D];苏州大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 贾坤;硫化氢对肾血管性高血压大鼠颈动脉窦压力感受性反射的调节作用[D];河北医科大学;2011年
2 陈盼盼;肾血管性高血压患者的动态血压特征和山东农村人群低盐饮食干预的动态血压研究[D];北京协和医学院;2011年
3 张超;诱导型一氧化氮合酶对肾血管性高血压及HO-1表达的影响[D];暨南大学;2003年
4 罗健;103例肾血管性高血压的临床研究[D];新疆医科大学;2007年
5 王伟新;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对受体的调控[D];第二军医大学;2001年
6 汪燕舞;辛伐他汀对肾性高血压大鼠心肌纤维化及结缔组织生长因子表达的影响[D];武汉大学;2005年
7 艾虎;肾动态显像在动脉粥样硬化性肾动脉狭窄中的应用研究[D];中国协和医科大学;2006年
8 陈智龙;结缔组织生长因子与肾血管性高血压大鼠心肌纤维化的关系探讨[D];武汉大学;2005年
9 努尔叶;肾血管性高血压46临床分析[D];新疆医科大学;2008年
10 颜永立;离体肾动脉瘤切除、自体肾移植术治疗肾动脉瘤伴高血压1例并文献复习[D];重庆医科大学;2009年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 董飞侠;警惕 白色高血压病[N];中国中医药报;2004年
2 李相林;一四八医院介入技术获突破[N];中国医药报;2000年
3 阜外心血管病医院副主任医师 蒋雄京;高血压与肾血管病[N];中国医药报;2001年
4 齐继成;美国处方药市场销售行情(上)[N];医药经济报;2000年
5 国家发改委医药工业信息中心站;默克:辛伐他汀销售遇挫 一季度净收益下降15%[N];中国医药报;2005年
6 余志平;三种新药吸引眼球[N];医药经济报;2002年
7 郭文;合理应用出奇效[N];医药经济报;2002年
8 ;什么是高血压脑病[N];医药养生保健报;2003年
9 赵明辉;系统性血管炎易引起肾脏病变[N];中国中医药报;2004年
10 首都医科大学血管外科研究所首都医科大学宣武医院血管外科李建新;不开刀可治血管病[N];科技日报;2002年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978