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双氯芬酸钠固体脂质纳米粒的研究

刘东飞  
【摘要】:固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles, SLNs)是以固态天然或合成的类脂为载体,将药物包裹于类脂核中而制得的固体胶粒控释给药系统。固体脂质纳米粒的类脂材料具有良好的生物相容性,使其具有脂质体、乳剂毒性低的优点;同时固体基质又使其具有聚合物纳米粒的物理化学稳定性高、可以控制药物释放和具有良好的靶向性等优点,是一种很有发展前景的药物载体。固体脂质纳米粒通常适用于包载脂溶性药物;对于亲水性药物,固体脂质纳米粒的包封率较低,这主要是因为水溶性药物在脂质基质中的溶解度非常有限。 本研究的目的是评估各种处方和工艺的参数,以提高乳化/溶剂挥发法制备的固体脂质纳米粒对水溶性药物--双氯芬酸钠的包载。脂质材料的种类和磷脂的加入是决定固体脂质纳米粒的性质和系统载药能力的重要因素之一;表面活性剂类型也可以改变包封率和载药量。研究结果还表明,降低分散相的pH值可以使得双氯芬酸钠固体脂质纳米粒的包封率接近100 %。助表面活性剂的存在和聚乙烯醇浓度的增加可以提高固体脂质纳米粒的包封率。单独使用稳定剂以及稳定剂和PEG-400相混合的分散相也导致了较高的包封率和载药量。磷脂/双氯芬酸钠比例的增加(双氯芬酸钠的量固定)使得固体脂质纳米粒的包封率增加而载药量降低;而单独增加双氯芬酸钠的量却使得包封率降低而载药量增加。固体脂质纳米粒的包封率和载药量均不受搅拌速度,水相以及分散相粘度的影响。根据以上单因素考察的结果,我们认为分散介质中药物的溶解度在提高包封率的过程中发挥非常重要作用。 在以疏水性材料作为载体的情况下,提高水溶性药物的脂溶性是一种增加水溶性药物包封率非常有吸引力的方法。曾经有人将水溶性药物进行化学修饰以提高其对疏水性载体材料的亲和性。但是化学修饰的方法经常会伴有不可逆的化合物活性降低。另一种较有吸引力的方法是形成疏水性离子对以增加蛋白多肽的疏水性,但是这种方法只适合于具有较高等电点的碱性蛋白质多肽类药物。有研究将胰岛素制备成胰岛素--磷脂复合物,成功增加了胰岛素的脂溶性,并提高了聚合物纳米粒对胰岛素的包封率。但是这种形成磷脂复合物以增加亲水性药物的脂溶性和包封率的方法并没有应用到固体脂质纳米粒包载水溶性药物的研究中。 固体脂质纳米粒包载的双氯芬酸钠--磷脂复合物是由改良的乳化/溶剂挥发法制备的,其中磷脂被用来提高双氯芬酸钠的溶解度。溶解度和油水分配系数均被用来测定双氯芬酸钠在磷脂复合物中的脂溶性。磷脂复合物对固体脂质纳米粒的表观形态,粒径,表面电荷,包封率以及释放行为的影响也进行了研究。溶解度和油水分配系数研究结果表明磷脂不仅可以有效增加双氯芬酸钠在有机溶剂中的溶解度,而且可以显著增加双氯芬酸钠的表观分配系数。磷脂的加入使得固体脂质纳米粒的粒径更小,多分散系数更窄,并具有更高的包封率。此外,由透射电子显微镜的结果观察发现,当磷脂加入以后固体脂质纳米粒形成了核--壳结构。另一方面,磷脂复合物导致了Zeta电位的变化,使得Zeta电位由正值转为负值,表明磷脂在固体脂质核的周围形成了具有负电性的壳。磷脂复合物对药物的释放影响较小。以上结果表明模型药物--双氯芬酸钠制备成磷脂复合物后可以很好的被固体脂质纳米粒包载。


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