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可卡因—苯丙胺转录调节肽调节外周免疫和保护缺血性脑损伤的研究及其可能机制探讨

常蕾蕾  
【摘要】:缺血性卒中是危及人类生命健康的三大疾病之一,缺血/再灌注损伤是造成缺血性卒中患者高致残率和高死亡率的主要原因之一。越来越多的证据表明:卒中后的炎症反应不仅仅局限于缺血的脑组织。卒中同时也引起全身炎症反应和随之而来的持久的免疫抑制,两者均能导致继发性脑组织的损伤和严重的后果。但目前针对炎症反应的抗炎治疗策略存在很大争议,并且单纯干预某一免疫细胞或炎症介质似乎很难达到设想中的效果。因此,通过调节外周免疫系统即早期抗炎防止过度炎症,后期防止免疫抑制治疗缺血性卒中被认为是非常有前景的治疗方法。可卡因-苯丙胺转录调节肽(CART)是一种内源性神经肽,其静脉注射能通过血脑屏障。文献及我们的前期研究已经表明:CART在细胞和动物实验模型(体内外实验)中都具有神经保护作用和免疫调节作用。值得注意的是,免疫反应性CART (irCART)神经元沿着交感肾上腺素轴(SNS轴)分布而形成网络系统。而且,CART能够在免疫系统激活后发挥短暂的免疫抑制作用。 目的:本研究将在小鼠局灶性大脑中动脉阻塞(MCAO)模型中探讨CART的神经保护和对外周免疫的调节作用及其可能的免疫调节机制,为缺血性卒中的治疗策略提供新的思路。 方法:插线法制备局灶性大脑中动脉缺血梗阻模型;神经功能学评分法评价神经功能缺损程度;TTC染色检测脑梗死体积;流式细胞仪技术检测外周(外周血和脾)CD4~+/CD8~+ T细胞比例和CD4~+CD25~+FOXP3~+T (Treg)细胞含量;qRT-PCR检测脾和脑组织中炎症因子mRNA水平的表达;ELISA法测定外周淋巴细胞分泌细胞因子的水平、血清细胞因子含量和血清儿茶酚胺的水平。 结果:CART干预能抑制缺血后脑组织局部的炎症反应,明显改善小鼠脑缺血后的神经功能缺损程度及减少脑梗死体积;在缺血再灌注24h时,CART能下调MCAO组小鼠的外周血CD4~+/CD8~+ T细胞比例和促炎因子的表达,而在96h时,CART能上调脾中CD4~+/CD8~+T细胞比例和增加抗炎因子的表达;CART能调节MCAO组小鼠外周IFN-γ-/IL-4生成型T细胞比例;同时,CART还能下调血清中促炎因子TNF-α和IFN-γ的水平及增加抗炎因子IL-4和IL-10的表达。此外,在缺血再灌注6h、24h时,CART治疗能增加血清儿茶酚胺的水平,而在96h时下调血清中儿茶酚胺水平和外周血Treg细胞的含量。 结论:CART干预能减轻缺血大脑局部炎症反应,改善缺血性脑损伤,促进卒中后神经功能恢复,发挥脑保护作用;CART能调节卒中后外周免疫反应;CART可能通过影响神经免疫通路SNS轴来调节卒中后免疫反应。


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