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杂合型单核苷酸多态性定量焦测序分析技术在唐氏综合征快速产前诊断中的应用研究

苗明珠  
【摘要】:研究背景 唐氏综合征,也称21三体综合征或先天愚型,是人类最常见的染色体异常引起的疾病,是先天性智力低下最常见的遗传因素。唐氏综合征患者最突出、最严重的临床表现是中到重度智力发育障碍,其在活产儿中的发病率为1/600-1/800,占全部妊娠的1/150。目前该病尚无有效治疗方法,患儿一旦出生,将会给家庭和社会带来沉重的经济和精神负担。因此,对该病进行产前诊断,预防其活产儿的出生有重要意义。 染色体核型分析是目前诊断唐氏综合征的金标准,也是国际上诊断唐氏综合征采用的最主要方法。但是该方法操作繁琐,专业技术要求较高,因为需要细胞培养,诊断周期长,一般从样本采集到获得结果要2-3周,不适宜大规模开展。因此,许多学者提出了其他快速产前诊断唐氏综合征的方法,主要有荧光原位杂交,荧光定量PCR,基因定量分析等技术。虽然这些技术可以达到快速诊断的目的,但是同时又存在各自的缺陷,如成本、操作、设备等方面的局限性,难以普及应用。因此,有必要研究一种快速、简便、有效、经济的唐氏综合征产前诊断方法,用来降低其活产儿的出生,从而达到优生的目的。焦测序技术自1998年报道以来,已被广泛地应用于SNP检测、病原微生物的快速鉴定、基因甲基化分析等方面。而本实验室的焦测序技术已很成熟。 目的 应用杂合型SNP定量焦测序分析技术进行唐氏综合征的快速产前诊断,并探讨该方法在临床应用中的可行性。 方法 通过参考文献,选取21号染色体的PLAC4、COL6A2、COL6A1三个基因上的rs1053315、rs818219、rs2839110、rs1042917、rs35548026、rs8130833这6个SNP位点进行研究。应用这6个SNP位点对10例正常人和5例唐氏综合征患者的外周血样本进行检测,以建立用于诊断唐氏综合征的杂合型SNP等位基因比值阈值。然后根据建立的阈值,对40例产前诊断样本(35例羊水样本和5例脐带血样本)进行定量焦测序分析检测,从而对其21号染色体情况做出诊断,并用染色体核型分析的方法对焦测序检测结果进行验证。 结果 (1)等位基因比阈值范围:1.0:1.0-1.3:1.0,判断为21号染色体二倍体;1.6:1.0-2.2:1.0,判断为唐氏综合征;1.3:1.0-1.6:1.0或6个位点均为纯合,则结果不能判断。 (2)定量焦测序分析检测:27例为21号染色体二倍体胎儿,7例为唐氏综合征胎儿;5例6个SNP位点均为纯合,结果不能判断;1例因PCR扩增失败,未检测出。检测结果均在6-8小时内获得,且应用便携式焦测序仪一次可检测8个样本。 (3)染色体核型分析检测:33例为21号染色体二倍体胎儿,7例为唐氏综合征胎儿。 (4)焦测序方法的检出率为85%(34/40),准确性为100%(34/34),其中具有杂合型SNP位点样本的检出率及准确性均为100%(34/34)。 结论 采用杂合型SNP定量焦测序分析技术诊断唐氏综合征,检测过程快速、简便、检出率高、准确性好,可应用于唐氏综合征的临床快速产前诊断。


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