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蛋白酶体抑制剂干预多发性骨髓瘤间充质干细胞趋化能力的研究

胡慧瑾  
【摘要】:目的 探讨蛋白酶体抑制剂硼替佐米对多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)患者骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMMSC)生长增殖的抑制作用,及对其趋化能力和趋化相关基因单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor-1,SDF-1)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)、胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)、血小板衍化生长因子受体α(platelet-derived growth factor receptor alpha,PDGFRα) mRNA表达水平的影响。揭示MM患者BMMSC的生物学异常及硼替佐米对骨髓微环境作用的机制。 方法 收集8例初发MM患者及11例正常对照的骨髓标本,采用密度梯度离心法分离体外培养BMMSC,取P2-4代BMMSC用于后续实验。实验分为4组,即MM组BMMSC、正常对照组BMMSC、硼替佐米处理后的MM组BMMSC及正常对照组BMMSC。运用MTT法检测不同浓度硼替佐米对BMMSC的生长抑制率,Annexin V/PI染色流式细胞术检测硼替佐米对BMMSC凋亡的影响,运用实时荧光定量PCR方法检测BMMSC的MCP-1、SDF-1、VEGF、HGF、IGF-1R、PDGFRαmRNA表达水平,同时建立MCP-1、SDF-1、VEGF、HGF、IGF-1R、PDGFRα及内参甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)的标准曲线,以目的基因的拷贝数/GAPDH的拷贝数表示目的基因的相对表达量。运用Transwell模型检测4组BMMSC的迁移能力。 结果 1.研究发现MM组BMMSC形态学上与正常对照组BMMSC无异,均为梭形纤维状细胞。 2. MTT法及Annexin V/PI染色流式细胞术显示硼替佐米可以抑制BMMSC的生长增殖能力并促进其凋亡,且生长抑制率呈时间、剂量依赖性增加,硼替佐米作用48小时后对正常对照组BMMSC的生长抑制力强于MM组BMMSC(P0.01)。 3.通过实时荧光定量PCR的方法检测4组BMMSC的MCP-1、SDF-1、VEGF、HGF、IGF-1R、PDGFRαmRNA表达水平的结果显示,MM组BMMSC存在细胞因子表达的异常,MM组BMMSC的SDF-1 mRNA表达较正常对照组低(P0.05),而VEGF、HGF mRNA的表达较正常对照组高(P0.05)。硼替佐米可减少MM组BMMSC及正常对照组BMMSC的MCP-1、SDF-1、VEGF、HGF、IGF-1R、PDGFRαmRNA相对表达量,均具有统计学意义(P0.05),但硼替佐米对两组BMMSC上述基因表达的抑制能力无明显差异(P0.05)。 4.通过Transwell模型检测的迁移结果显示,MM组BMMSC与正常对照组BMMSC趋化能力无明显差异(P0.05)。硼替佐米作用后的MM组BMMSC及正常对照组BMMSC趋化能力明显减弱(P0.05)。无论有无硼替佐米处理,SDF-1均可增加MM组BMMSC及正常对照组BMMSC的迁移能力(P0.05),尤其对MM组BMMSC较明显(P0.05)。 结论 MM组BMMSC与正常对照组BMMSC比较,形态上均为梭形纤维状细胞,两者趋化能力无明显差异,在趋化剂SDF-1作用下趋化能力均得以提高,但MM组BMMSC的SDF-1、VEGF、HGF mRNA表达水平异常,提示骨髓瘤患者骨髓微环境中的BMMSC出现趋化相关因子表达的异常,这也许与骨髓瘤细胞的归巢、定植、生长、耐药相关。硼替佐米可抑制BMMSC的生长增殖及趋化能力,同时减少MCP-1、SDF-1、VEGF、HGF、IGF-1R、PDGFRαmRNA的表达水平,提示硼替佐米除了直接作用于骨髓瘤细胞外,可能也同时通过改变骨髓微环境发挥抗骨髓瘤作用。


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