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PDK1在小鼠心血管发育过程中的作用和机制研究

冯秋婷  
【摘要】:PI3k/PDK1/Akt (phosphoinositide-3 kinase/phosphoinositide-dependent kinase 1/protein kinase B瞵酸肌醇3激酶/磷脂酰肌醇依赖性激酶1/蛋白激酶B)信号通路在心血管系统中的作用研究最早是由Walsh和他的团队开始的,他们发现Akt可以促进心肌细胞在体外培养系统中存活。随后一些研究发现,在心肌细胞中过表达Akt可以导致心脏肥厚和心力衰竭。紧接着Akt在胚胎发育过程中的作用开始受到关注。近期报道,Akt1/3双敲除的小鼠表现出心脏发育异常,这与先前Dario Alessi研究发现和PDK1敲除小鼠表现为严重心脏病表型相一致。PDK1与VEGFR(vascular endothelial growth factor receptor血管内皮生长因子受体)和Tie2受体一样是酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinases,RTKs)的一个重要的下游信号分子,在发育和肿瘤发生过程中扮演了重要的角色。在过去的二十年,PI3k/PDK1信号通路在心肌肥厚和心脏保护方面的功能研究比较详细,但是PDK1在心血管发育过程中的作用仍没有阐明。本实验目的即研究PDK1在心血管发育过程中的作用及其机制。 为此我们在小鼠的内皮细胞中特异性的敲除了PDK1,这些小鼠在胚胎期表现为多部位的出血和心包积液,大约在胚胎期11.5天死亡。组织学分析解释存在血管重构和发育的缺陷,在心脏中心内膜和肌小梁/心肌结构紊乱,由于内皮向间充质细胞转化(epithelial/endothelial-mesenchymal transdifferentiation,EMT)过程的缺陷和肉皮细胞凋亡的增加导致不能形成心内膜垫和瓣膜。体外培养房室管(atrioventricular canal,AVC)显示爬出的间充质细胞明显减少。在内皮细胞中Snail蛋白明显减少,并且在核外聚集.在体外培养的AVC细胞中加入SnailS6A突变的病毒,能够有效地挽救EMT的缺陷。另外在体外培养过程加入过表达Akt的腺病毒同样能挽救EMT的缺陷。同时敲除PDK1和PTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten,人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因)可以使内皮细胞内单独敲除PDK1的小鼠死亡时间延后一天,并且心内膜垫的发育趋正常。 综上所述,这些结果表明PDK1在心血管发育过程中通过Akt和Snail扮演了重要的角色。本研究在不久的将来可能可以为临床治疗提供理论支持,可以通过调节Akt信号通路治疗心血管疾病。


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