人源性乳腺癌骨转移小鼠模型的建立和应用

【摘要】：在医学实践中,乳腺癌骨转移的研究在很大程度上依赖于动物模型。缺乏理想的动物模型使得人们很难了解乳腺癌骨转移的完整过程,更无法对该过程中每一个步骤的详细机制进行研究。异种移植模型的发展对乳腺癌骨转移研究领域做出了很大贡献。目前,最好的乳腺癌骨转移模型是NOD/SCID-hu系列模型,该模型包含了人源性的活骨,这个特性使得小鼠模型中乳腺癌细胞和其趋向的靶器官--骨均为人类来源成为了可能。在本研究中,我们建立了一种全新的乳腺癌骨转移小鼠模型,该模型同时包含了人源性的正常乳腺组织和骨组织。通过多种实验手段,我们证明了SCID小鼠体内两种同时存在的移植物在至少12周的动物体内实验过程中保持了良好的活性和部分功能。在此基础上,我们鉴别了一组人乳腺癌细胞株的“亲骨性”,从而发现了人乳腺癌细胞株SUM1315能够在新型“人乳腺-人骨”小鼠模型上完成种属特异性的自发性骨转移,从而证明了新模型在鉴别乳腺癌细胞骨转移能力方面的实用性。从模型的移植乳腺组织的原发灶和移植人骨的转移灶中,我们分离、纯化了相应的人乳腺癌细胞原代亚株,并对它们与其亲代细胞在部分乳腺癌分子标志中的表达差异进行了初步比较。在进一步研究中,我们对这些人乳腺癌细胞亚株的基因表达谱、miRNA表达谱以及蛋白表达谱进行了对比分析。为了阐明新模型的自发性骨转移与传统模型的强制性骨成瘤的区别,人乳腺癌细胞株MDA-MB-231被同时接种到新模型的移植人乳腺和人骨组织中,它在两种移植组织中形成的瘤组织同样被提取了原代乳腺癌细胞亚株并进行了后续分析。本研究不仅建立了能模拟乳腺癌临床骨转移完整过程的小鼠模型,还为对乳腺癌骨转移的机制的理解,以及进一步寻找针对乳腺癌骨转移的诊断、预防和治疗靶点提供了大量信息。