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日本血吸虫60kDa热休克蛋白诱导CD4~+CD25~+Foxp3~+调节性T细胞的机制研究

周莎  
【摘要】:血吸虫病是一种严重危害人类健康的人兽共患寄生虫病,在世界范围内广泛分布,全球七十四个流行国家中至今仍有约七亿人口受到血吸虫病威胁,两亿人口受到血吸虫病感染,其中有两千万人有较重的临床症状并伴有不同程度的劳动力丧失,且每年至少还有两万人死于血吸虫病。在我国流行的是日本血吸虫病,虽然经过半个多世纪的努力,血吸虫病的感染和流行已大大减少。但是,至2008年底,在全国七个流行省份的92个县中仍有四十余万的血吸虫病患者。因此,血吸虫病的防治和研究工作仍然面临着严峻的挑战。 血吸虫病最主要的免疫病理损害是肝脏中沉积的虫卵所引起的肉芽肿。然而,血吸虫感染能够启动宿主免疫系统的负调节机制,从而抑制免疫病理损害的快速、进行性发展,但同时也有利于血吸虫逃避宿主的免疫攻击,从而长期在宿主体内生存,使感染呈现慢性迁延。目前的研究认为,免疫负调节的最重要机制之一是血吸虫感染慢性迁延后宿主体内具有强大免疫抑制力的CD4~+ CD25~+ Foxp3~+调节性T细胞(_rreg)显著增多。但是,对于血吸虫是如何引起宿主体内_rreg细胞增多的确切机制现在仍知之甚少。 在本研究中我们首次发现,日本血吸虫的一种抗原分子——60kDa热休克蛋白HSP60(sjHSP60)可以使宿主的CD4_CD25~+Foxp~(3+)Treg细胞明显增多。那么,sjItSP60是如何引起CD4~+CD25~+Foxp3~+_rreg细胞增多的呢? 通过本课题的研究,我们发现其重要机制就是:sjHSP60可能通过“分子模拟”机制模拟selt-hsp6060,通过巨噬细胞(M(D)上的TLR4-Mal信号途径使其分化为致耐受性M? (MT);MT可以大量分泌TGF—B,从而诱导CD4~+CD25T细胞转变为CD4~+CD25~+Foxp3~+ Treg细胞。进一步的研究叉发现,这种诱导作用可能与MT中特定的NF—KB活化模式有关,即SjHsP60通过TLR4一Mal信号引起Mφ中IKKα表达增高,IKKa可上调NF—v.B p50表达、而不增加NF—KB p65表达,可能会导致p50一p50同源二聚体这一转录抑制复合体的形成增多,最终促使了MT的形成,即致炎性细胞因子的分泌水平很低,而TGF—B等抑炎性细胞因子大量分泌,从而诱导了CD4~+CI)25~+Foxp3~+_rreg细胞、并介导了免疫负调节作用。 总之,本研究探讨了sjHsP60诱导CD4+CD25+Foxp3+_rreg细胞的细胞和分子机制,提示了SjHsP60可能是日本血吸虫感染后引起宿主免疫负调节的重要因素之一。本研究的发现不仅在理论上初步证明SjHsP60可能通过“分子模拟”机制模拟self—HsP60的功能诱导宿主产生CD4+CcD25+Foxp3+neg细胞来实现免疫负调节和对免疫病理损害的抑制,还有利于今后指导临床诊疗措施以有效控制宿主免疫病理损害,也有利于探索打破血吸虫的“感染耐受”以提高宿主抗血吸虫感染的免疫保护力并指导血吸虫病疫苗的研制。同时,也增进了我们对于慢性病毒性肝炎、结核等其它诸多慢性感染性疾病的免疫学相关机制的认识。此外,还可以指导研发新的免疫干予页工具用于治疗过敏、自身免疫性疾病、处理移植后免疫排斥、肿瘤免疫治疗或其他慢性感染性疾病的治疗。


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