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大鼠放射性肺损伤microRNA与mRNA表达谱及其调控网络研究

谢玲  
【摘要】:目的:放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗的常见并发症,其发病机制尚不清楚,缺乏有效的预测指标和治疗措施,成为胸部肿瘤得到有效治疗的难题。新近的研究发现microRNA也参与辐射诱导的生物学反应过程。而miRNA与放射性肺损伤发生演变的关系及其分子生物机制尚未在PubMed及中国期刊网检索到相关报道。为此,我们探讨了大鼠放射性肺损伤发生发展过程中mRNA和miRNA分子表达谱差异及其调控网络,旨在为进一步阐明放射性肺损伤发生的分子机制,并探索miRNA在放射性肺损伤中的作用。 方法:建立单次大剂量(20GY)致大鼠右半胸放射性肺损伤模型,动态观察放射性肺损伤病理变化演变过程(早期2w,中期12w,晚期26w),用全基因表达谱芯片和miRNA芯片筛选大鼠放射性肺损伤的差异表达基因,并对其进行功能分析和关联分析。实时荧光定量PCR验证芯片结果。在肺泡细胞模型上,通过转染miRNA(miRNA21/Let-7)模拟物和阻遏物,观察TGF-β信号通路关键基因(SMAD7,TGFBR2,TGFBR1)RNA及蛋白的表达变化,验证miRNA与关联靶基因的调控关系。 结果:RNA表达谱芯片数据分析发现2183个基因表达上调,2917个基因表达下调,在肺损伤早、中、晚期有表达相同的基因,也有各期特异的基因。RNA表达谱芯片数据的信号通路分析显示,细胞因子,趋化因子,TGF-β等信号通路与放射性肺损伤显著相关。miRNA表达谱芯片数据分析发现15个miRNA表达上调,8个miRNA下调。mRNA-microRNA关联分析提示:辐射诱导表达miRNA与辐射诱导表达mRNA之间存在负调控关系,其中TGF-β信号通路及相关miRNA21/Let-7与放射性损伤发展过程显著相关。通过细胞转染实验验证了miRNA21/Let-7与TGF-β信号通路关联基因的调控关系。 结论:利用基因芯片检测方法可高通量的筛选出大鼠放射性肺损伤发生发展演变过程中差异表达基因谱,结果表明辐射对细胞的作用涉及到多靶点,多基因,多途径及多阶段。放射性肺损伤的发生发展过程是一个多细胞,多基因复杂的网络调解途径,差异表达的miRNA可能参与放射性肺损伤的发生发展过程,这为进一步揭示放射性肺损伤发生的分子机制提供了依据。深入研究这些辐射相关基因,可能为放射病防治和肿瘤放疗提供新的靶点和方法。


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