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先天性室间隔缺损伴肺动脉高压新致病机制的初步研究

王骁智  
【摘要】:肺动脉高压(Pulmonary Arteria Hypertension, PAH)是由于肺血管阻力升高导致肺血流受限最终导致右心衰竭的一类综合征(ACCF/AHA,2009)。PAH在临床上较为常见,它以肺血管阻力进行性升高和右心功能进行性衰竭为主要特征,具体发病原因和机理至今不明。在肺动脉高压中各级血管的内膜、中膜以及外膜的病理性改变,导致肺血管过度收缩、肺血管床重构、肺血管顺应性下降,使得右心室后负荷过重。其中,内膜的改变包括内皮受损、内皮细胞增殖、成肌细胞或成纤维细胞向内皮细胞侵袭迁移、纤维化导致的内膜细胞外基质过度沉积以及一些情况下出现的丛状损害导致的血管腔阻塞;中膜改变则主要是血管平滑肌细胞(SMC)的增殖和收缩异常。目前,PAH的诊断和评估都是基于临床手段,而没有针对其发病机制的分子生物学检测手段,包括血清分子标志物;在治疗上由于PAH的发病机制尚未明确,故没有十分有效的针对PAH的专门药物。我们的研究目的在于,筛选敏感性高、特异性好的血清标志物来早期诊断PAH或对疾病的严重程度进行评估,另外从一至两个可能与PAH发病机制相关的靶点入手,深入研究其潜在致病机制,以期寻找到的新的治疗肺动脉高压可能的药物靶点。 我们随机选取了南京医科大学第一附属医院心血管内科住院的室间隔缺损合并肺动脉高压患者,以及性别、年龄与之相匹配的室间隔缺损未合并肺动脉高压患者作为对照,采集病例组和对照组血清。一方面,采用二维凝胶电泳(2-DE)来筛选PAH患者和对照组的血清差异蛋白质,应用MALDI-TOF-MS鉴定差异蛋白质点,对可能与疾病相关的靶蛋白进行文献检索,评估其作为该疾病研究候选靶点的可能性;另一方面,采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测22例PAH患者以及25例对照组患者血清中可溶性fms样酪氨酸激酶-1(sFlt-1)、可溶性内皮因子(sEng)、单胺氧化酶(MAO)、血管紧张素Ⅱ-1型受体的自身抗体(AT1-AA)的含量,对结果进行统计分析,进而在野百合碱诱导的PAH大鼠上检测了AT1-AA下游的钾离子通道KCNQ1的表达情况。此外,我们采用荧光示踪技术研究了离体的小鼠心肌组织线粒体在溶液中的运动现象,最后检测了PAH致病因子之一的5-羟色胺(5-HT)对离体心肌细胞线粒体的运动的影响。 采用二维凝胶电泳与蛋白质谱技术,我们识别了39个差异蛋白质点,鉴定了6个蛋白质,他们分别是:锌α2糖蛋白,ATP门控嘌呤能受体-5,丙酮酸激酶同工酶M1,载脂蛋白M,α1-抗胰蛋白酶,维生素结合蛋白D。22例PAH患者血清中的MAO和AT1-AA蛋白含量显著高于25例对照组患者血清中的含量(P0.05),两组血清中sFlt和sEng的蛋白质含量无统计学差异(P0.05),野百合碱诱导的PAH大鼠肺动脉和肺组织中的KCNQ1的mRNA水平极显著高于正常对照组(P0.01),这表明AT1-AA的上升可能通过激活PLC而影响到KCNQ1的功能,从而使得血管平滑肌细胞异常收缩。离体线粒体的运动与胞内线粒体的运动类似,同样受到高浓度钙离子的抑制,但与内源性ATP的产生、mitoKATP的开闭以及mPTP开闭没有明显关联;5-HT对于离体线粒体的运动速率具有显著促进作用(P0.05),而对原生质体无明显作用,这表明5-HT可以直接作用于线粒体,这种作用可能是通过线粒体上的5-HT受体实现的。


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