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慢性心力衰竭大鼠心交感传入反射的增强机制研究

甘贤兵  
【摘要】:交感神经系统活动过度增强是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的重要特征,在CHF的发生、发展中起重要作用。心交感传入反射(cardiacsympathetic afferent reflex,CSAR)属于交感神经兴奋性反射,其反射效应是血压升高和交感神经系统活动加强。CSAR病理性增强是导致CHF状态下交感神经系统过度激活的重要原因之一。CHF状态下CSAR增强机制与心交感传入神经活动增多和CSAR的中枢敏感性增强机制有关。下丘脑室旁核(paraventricularnucleus,PVN)是CSAR反射弧通路中的关键中枢部位,同时也是调控交感神经活动和心血管活动的重要核团。CHF大鼠PVN中血管紧张素II(Ang II)作用于AT1受体,导致CSAR增强、交感神经紧张性活动加强和动脉血压升高。为了避免压力感受器和迷走神经传入活动对CSAR和交感神经活动的影响,过去实验研究CSAR时均在双侧迷走神经切断和去压力感受器神经支配的动物进行。因此,一个关键的问题亟待解决,这些研究结果是否也适用于迷走神经和压力感受器神经完整的动物。另外,动脉压力感受器和迷走神经传入活动对CHF大鼠增强的CSAR的作用仍不明确,而且动脉压力感受器和迷走神经传入活动对CHF大鼠PVN中Ang II效应的影响也不清楚。 目的 探讨在迷走神经和压力感受器传入神经保持完整的CHF大鼠中CSAR是否增强,动脉压力感受器和迷走神经传入活动是否抑制CHF大鼠增强的CSAR和PVN中Ang II介导的CSAR增强效应。 方法 实验在雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠上进行。大鼠随机分为慢性心力衰竭模型组(CHF组)和假手术组(Sham组)。急性动物实验于冠状动脉结扎手术或假手术后7周末进行。CHF和Sham大鼠分别随机分为四组:双侧迷走神经切断组(VT)、双侧去压力感受器神经支配和迷走神经切断组(BD+VT)、双侧心交感神经去支配组(CSD)和对照组(迷走神经、压力感受器神经和心交感神经完整,INT)。采用立体定位仪进行大鼠双侧PVN定位和核团微量注射药物,利用Powerlab生物信号采集系统在体记录肾交感神经放电活动(RSNA)、平均动脉压(MAP)和心率(HR)。以心室表面非梗死区应用辣椒素(capsaicin)的方法引起CSAR,以辣椒素引起RSNA变化的百分率作为评价CSAR的指标。 1.探讨VT、BD+VT或CSD不同的神经去支配对CHF大鼠CSAR的影响。 2.探讨VT、BD+VT或CSD不同的神经去支配对CHF大鼠PVN中Ang II诱导的CSAR、RSNA和MAP增强作用的影响。 结果 1.CHF大鼠左心室梗死面积平均为左心室面积的34.0%,而Sham组大鼠没有明显的心肌梗死。与Sham大鼠相比,CHF大鼠心脏的重量和心脏重量与体重比值显著增加,这提示CHF大鼠心肌非梗死区发生肥大。CHF大鼠动脉收缩压、左心室收缩峰值压(LVSP)和左心室压力最大上升速率(+LV dP/dtmax)降低,而左心室舒张末期压(LVEDP)增加。 2.与Sham大鼠比较,INT、VT、BD+VT和CSD组CHF大鼠MAP和HR未见明显改变;在CHF大鼠中CSD明显使HR减慢,而Sham大鼠各组之间MAP和HR均无显著性差异。 3.心室表面应用辣椒素使INT、VT和BD+VT大鼠RSNA增强和MAP升高,却使CSD大鼠RSNA减弱和MAP降低。经INT、VT或BD+VT处理后,CHF大鼠对辣椒素引起的兴奋效应明显强于Sham大鼠;而经CSD处理后,CHF大鼠对辣椒素引起的抑制效应与Sham大鼠无显著性差异。与INT大鼠相比,经VT处理后的Sham和CHF大鼠RSNA和MAP对辣椒素的反应明显增强;且在CHF大鼠中,BD+VT大鼠RSNA和MAP对辣椒素的反应更加强烈。 4.经INT、VT和BD+VT处理后,CHF大鼠PVN微量注射Ang II引起RSNA和MAP的增强效应明显强于Sham大鼠。与INT组相比,经VT和BD+VT处理后的Sham和CHF大鼠PVN微量注射Ang II引起RSNA和MAP的增强效应有增强的趋势,但无统计学差异;而在CHF大鼠中CSD明显抑制Ang II引起RSNA和MAP的增强效应。 5.在Sham大鼠中,PVN微量注射Ang II显著加强BD+VT大鼠辣椒素诱导的CSAR效应;在CHF大鼠中,PVN微量注射Ang II显著增强INT、VT和BD+VT大鼠辣椒素诱导的CSAR效应。PVN微量注射Ang II对辣椒素诱导的CSAR增强效应在CHF大鼠中更加明显。与INT大鼠相比,PVN微量注射AngII对辣椒素诱导的CSAR增强效应在VT大鼠中更加明显,在BD+VT大鼠中最显著。PVN微量注射Ang II对CSD大鼠辣椒素诱导的抑制效应无显著性作用,且在Sham和CHF大鼠之间也无统计学差异。 结论 迷走神经、压力感受器神经和心交感神经保持完整的CHF大鼠CSAR显著增强。动脉压力感受器和迷走神经传入活动抑制CHF大鼠增强的CSAR,并抑制PVN中Ang II介导的CSAR增强效应。 背景 交感神经系统过度激活是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的重要特征之一。抑制过度激活的交感神经活动业已成为CHF的治疗靶点之一。心交感传入反射(cardiac sympathetic afferent reflex,CSAR)病理性增强参与了CHF状态下交感神经系统的过度激活。下丘脑室旁核(paraventricular nucleus,PVN)是心血管活动整合的重要中枢结构之一,也是CSAR中枢通路的重要组成部分,并参与调控CHF增强的CSAR和交感神经活动。硫化氢(hydrogen sulfide,H2S)是一种气体信号分子,其外周效应表现为心肌保护和血管舒张。脑内H2S主要由胱硫醚-β-合酶(cystathionine-β-synthase,CBS)合成。作为重要的心血管活动整合中枢,PVN中H2S对心血管活动的调节作用尚不明确,而且在CHF状态下PVN中H2S是否参与调控CSAR和交感神经活动也不清楚。 目的 探讨PVN中H2S对CHF大鼠交感神经活动、动脉血压和CSAR的调控作用。 方法 实验在雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠上进行。大鼠随机分为慢性心力衰竭模型组(CHF组)和假手术组(Sham组)。急性动物实验于冠状动脉结扎手术或假手术后7周末进行。采用立体定位仪进行大鼠双侧PVN定位和核团微量注射药物,利用Powerlab生物信号采集系统在体记录肾交感神经放电活动(RSNA)、平均动脉压(MAP)和心率(HR)。以心室表面非梗死区应用辣椒素(capsaicin)的方法引起CSAR,以辣椒素引起RSNA变化的百分率作为评价CSAR的指标。酶联免疫吸附测定法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)检测PVN中H2S和CBS水平以及CBS活性。 1.H2S供体GYY4137和CBS抑制剂羟胺(hydroxylamine,HA)的时间效应:PVN微量注射1%DMSO、GYY4137(2nmol)以及HA(3nmol),观察对正常大鼠RSNA、MAP和HR影响的时间效应。 2.H2S释放:正常大鼠PVN注射Saline、1%DMSO或5种剂量的GYY4137(0.01,0.1,1,2或4nmol),4分钟后立即断头取脑,液氮速冻后保存于-70℃低温冰箱中。用ELISA法检测PVN中H2S水平。 3.GYY4137的剂量效应:PVN注射1%DMSO或5种剂量的GYY4137(0.01,0.1,1,2或4nmol),观察对Sham和CHF大鼠基础RSNA、MAP和CSAR的剂量效应。 4.HA的剂量效应:PVN注射1%DMSO或2种剂量的HA(0.3或3nmol),观察对Sham和CHF大鼠基础RSNA、MAP和CSAR的剂量效应。 5.PVN中H2S和CBS水平以及CBS活性:在大鼠心室表面重复应用生理盐水或辣椒素3次后立即断头取脑,用ELISA法检测Sham和CHF大鼠PVN中H2S和CBS水平以及CBS活性。 结果 1.CHF大鼠左心室梗死面积平均占左心室面积的30.1%,而Sham组大鼠没有明显的心肌梗死。与Sham大鼠相比,CHF大鼠心脏的重量和心脏重量与体重比值显著增加,这提示CHF大鼠心肌非梗死区发生肥大。CHF大鼠动脉收缩压、左心室收缩峰值压(LVSP)和左心室压力最大上升速率(+LV dP/dtmax)降低,而左心室舒张末期压(LVEDP)增加。 2.PVN中注射1%DMSO对RSNA、MAP和HR无显著作用。给药后2min,GYY4137明显增强RSNA,升高MAP和加快HR;给药后4min左右,这种兴奋性作用达到峰值;给药后8min左右,其作用逐渐恢复正常。PVN中微量注射HA对RSNA、MAP和HR无显著性作用。 3.与生理盐水或DMSO相比,PVN中注射低剂量GYY4137(0.01和0.1nmol)对PVN中H2S水平无显著影响;PVN注射中剂量GYY4137(1nmol)使PVN中H2S水平有升高趋势,但无统计学差异;PVN注射高剂量GYY4137(2和4nmol)使PVN中H2S水平显著升高。 4.与DMSO相比,PVN注射低剂量GYY4137(0.01和0.1nmol)对Sham和CHF大鼠基础RSNA、MAP和CSAR均无显著影响;PVN注射中剂量GYY4137(1nmol)使Sham和CHF大鼠基础RSNA增强和MAP升高,但对CSAR无显著影响;PVN注射高剂量GYY4137(2和4nmol)对Sham和CHF大鼠基础RSNA和MAP的增强效应更明显,并且使CSAR显著增强。与Sham大鼠相比,CHF大鼠PVN注射DMSO和低剂量GYY4137(0.01和0.1nmol)以及中剂量GYY4137(1nmol)对基础RSNA和MAP均无显著影响,但CSAR显著增强;CHF大鼠PVN注射高剂量GYY4137(2和4nmol)显著增强基础RSNA和升高MAP以及加强CSAR。 5.与DMSO相比,PVN注射HA(0.3和3nmol)对Sham和CHF大鼠基础RSNA和MAP以及CSAR均无显著影响。与Sham大鼠相比,CHF大鼠PVN注射DMSO和HA(0.3和3nmol)对基础RSNA和MAP均无显著影响,但CSAR显著增强。 6.心室表面应用辣椒素使Sham和CHF大鼠PVN中H2S水平明显降低和CBS活性明显减弱,并且对Sham大鼠PVN中CBS活性的抑制性作用更加明显。与Sham大鼠相比,心室表面应用生理盐水后CHF大鼠PVN中H2S水平明显降低和CBS活性明显减弱。心室表面应用辣椒素对Sham和CHF大鼠PVN中CBS含量没有显著性作用,并且在心室表面应用生理盐水后Sham和CHF大鼠PVN中CBS含量没有统计学差异。 结论 PVN中外源性H2S对CHF大鼠CSAR和交感神经活动具有增强效应,而PVN中内源性H2S在CHF大鼠CSAR增强和交感神经激活中不起主要作用。


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