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布林佐胺液晶纳米粒眼用制剂的研究

吴卫军  
【摘要】:目的:布林佐胺为临床上广泛应用的第二代碳酸酐酶抑制剂类抗青光眼药物,但是由于其极低的水溶性以及一系列的副作用,使得该药物的应用受到了很大的限制。本文以布林佐胺为模型药物,利用液晶纳米粒对其进行包载,旨在降低药物的刺激性、改善患者的顺应性,以期达到更好的治疗效果。 方法:1采用高效液相色谱法建立布林佐胺体外含量测定的方法,处方前研究布林佐胺的溶解度、油水分配系数,为剂型设计提供理论依据; 2筛选液晶纳米粒的制备及包封率的测定方法,进行单因素考察,以包封率、载药量、粒径为指标,兼顾稳定性,筛选出最佳处方; 3考察液晶纳米粒的理化性质,包括形态、粒径和Zeta电位、pH值和渗透压、并建立测定包封率和载药量的方法,采用红外、透射电镜、小角X射线衍射对样品进行表征;并考察了体外释药特性和体外角膜渗透规律; 4以家兔为动物模型,建立测定布林佐胺家兔眼房水中浓度的高效液相色谱法,采用同体自身对照法对不同制剂进行在体评价,包括药效学(眼内压降低百分率)、药代动力学和长期给药刺激性; 结果:1布林佐胺的检测波长为254nm,方法学验证合理;布林佐胺在水中的溶解度较小,约为41.61μg/mL,是不溶性药物,溶解度随着pH值的增大而增大;在STF中的溶解度为1538.05μg/mL,约是水中溶解度的38倍;pH值不同药物的油水分配系数不同。随着pH值的增加,油水分配系数减小,这种变化趋势与溶解度的变化相符; 2选择改良的乳化-高压均质法制备液晶纳米粒,分散液呈现乳白色;采用超滤离心法测定其包封率,制备工艺重现性良好; 3液晶纳米粒透射电镜下观察显示为类球形实体粒子,外形较圆整,平均粒径在190nm左右;粒径测定为185nm,分布较窄,PI值为0.118;表面带有负电荷,Zeta电位为-1.7mV; pH值、渗透压皆符合眼用制剂给药要求;根据最佳处方制得的液晶纳米粒实测包封率为94.64%、载药量为1.86%:物相分析证明了载药液晶纳米粒的形成,药物包封于液晶纳米粒中;布林佐胺液晶纳米粒的体外释放曲线经拟合后较符合Weibull方程,药物释放初期有突释现象,随后呈现持续而缓慢的释放;载药液晶纳米粒延长了药物在角膜前的滞留时间,增加了药物的眼部吸收,可以减少给药频率进而改善患者的顺应性;体外角膜渗透实验中,BLZ-LCNPs的表观渗透系数是AZOPT(?)的3.47倍,BLZ-LCNPs延长了药物在角膜前的滞留时间,增加了药物的眼部吸收,可以减少给药频率进而改善患者的顺应性; 4高效液相色谱法测定布林佐胺在家兔眼房水中的浓度,方法学验证合理;载药液晶纳米粒的药效可以持续8h以上,在各个时间点的房水药物浓度均明显高于AZOPT(?);长期给药无刺激性; 结论:LCNPs作为眼部给药系统,我们对其进行了研究。BLZ-LCNPs与AZOPT(?)相比,具有合适的粒径,更好的生物相容性,作用时间长,无刺激性以及明显的降眼压作用等一系列优点。这就说明LCNPs作为BLZ的载体应用于青光眼具有其潜在的应用价值。


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