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鲁斯可皂苷元干预野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压的实验研究

毕立清  
【摘要】:目的:炎症、内皮细胞功能障碍、凝血障碍皆在肺动脉高压(pulmonary arterialhypertension, PAH)发生发展过程中起重要作用。鲁斯可皂苷元(ruscogenin, RUS)是提取自天然产物的单体,具有显著的抗炎、抗血栓及内皮保护功能,本研究旨在观察早期应用鲁斯可皂苷元对野百合碱(monocrotaline, MCT)诱导的大鼠PAH的作用,并探讨其机制。 方法:60只SD大鼠,体重200-220g,随机分为正常对照组(Control组),MCT模型组(MCT组),鲁斯可皂苷元低剂量预防组(RUS0.1mg组),鲁斯可皂苷元中等剂量预防组(RUS0.4mg组),鲁斯可皂苷元高剂量预防组(RUS0.7mg组),每组12只动物。腹腔内一次性注射1%MCT溶液(60mg/kg)造模。造模后第1至21天鲁斯可皂苷元组分别予RUS0.1mg/kg,0.4mg/kg,0.7mg/kg(各溶于0.5ml溶媒)灌胃进行干预,而Control组及MCT组分别予同等剂量的溶媒。预实验动物造模后42天进行生存率分析。正式实验动物22天采用右心导管进行右心室收缩压(right ventricular systolicpressure,RVSP)、平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)等血流动力学参数测定,后处死,分离心脏右心室(right ventricular, RV)和左心室+室间隔(left ventricular+septum,LV+S),称重,计算RV/(LV+S)右心指数。心肺进行HE染色组织学观察。ELISA法测定血浆及肺组织中白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)及组织因子(tissue factor,TF)浓度。运用Western blot法检测肺组织中核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)、内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitricoxide synthase, eNOS)、血小板内皮细胞粘附分子-1(CD31)以及小窝蛋白-1(Caveolin-1)表达水平。免疫组化法检测肺组织中单核/巨噬细胞标记抗原ED-1及组织因子TF的表达。TUNEL染色检测肺小动脉内皮细胞凋亡。MTT法检测肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)损伤后的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVEC)的活力。最后各组数据通过统计学方法进行组间分析比较。 结果:鲁斯可皂苷元可抑制MCT诱导的PAH大鼠RVSP、mPAP的升高和肺小动脉的重塑及右室肥大。减少炎症因子的表达及肺部炎症细胞的浸润。可增加肺内皮膜蛋白eNOS、CD31、Caveolin-1的表达,下调磷酸化NF-κB的表达。此外,鲁斯可皂苷元可抑制MCT诱导的大鼠肺小动脉内皮细胞的凋亡,减轻其超微结构的破坏;并可减轻HUVEC凋亡模型中TNF-α刺激对于细胞活力的影响;降低血浆及肺组织中TF的浓度,减少其在肺动脉平滑肌中的表达。 结论:鲁斯可皂苷元可通过抗炎、保护内皮细胞、抗血栓等作用,防治MCT诱导的大鼠PAH。


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