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小檗碱对压力超负荷诱导大鼠心肌肥厚的作用及机制研究

李明慧  
【摘要】:背景:心肌肥厚常发生于高血压、心脏瓣膜疾病等压力负荷过度性疾病,是决定多种心血管疾病预后的独立危险因子。长期压力负荷刺激将导致失代偿性心肌肥厚、心力衰竭、恶性心律失常或心源性猝死。自噬是一种进化上高度保守的细胞内分解代谢的过程,自噬增强是对长期压力后负荷刺激的一种适应性反应。传统中药小檗碱具有心肌保护作用,且在多种细胞上表现出自噬增强的作用,但其心血管保护作用和自噬增强是否相关并不清楚。目的:在本研究中,我们利用主动脉缩窄手术(TAC)建立压力超负荷所致的心肌肥厚大鼠模型,探索中药小檗碱抗心肌肥厚的作用以及具体分子机制。方法:选取体重约200g左右的SD大鼠,分为假手术组(Sham+Vehicle)、主动脉缩窄组(TAC+Vehicle)、小檗碱治疗组(TAC+Berberine)以及小檗碱+3-甲基腺嘌呤治疗组(TAC+Berberine+3-MA)。TAC术后即刻给予小檗碱10mg/kg每日一次,灌胃给药;3-甲基腺嘌呤100mg/kg,每两日一次,腹腔注射给药。术后4周行超声检测大鼠心功能的变化;HE染色、Masson染色和TUNEL染色观察心肌细胞大小变化,纤维化程度以及细胞凋亡情况;RT-qPCR方法检测心肌肥厚标记物的表达情况;透射电镜检测心脏组织的结构变化和自噬小体;Western blotting和免疫组化检测内质网应激相关蛋白、自噬相关蛋白和信号通路的变化情况。结果:我们发现,TAC手术可以明显增加大鼠心肌肥厚、心脏重量与体重比、心肌细胞凋亡、心脏纤维化以及心肌肥厚分子标记物脑利钠肽(BNP, brain natriuretic peptide)的表达,小檗碱可明显改善压力负荷所致的上述心脏的改变。在小檗碱显著改善大鼠心脏肥厚、心肌细胞凋亡以及心功能减退的同时,也可明显增强大鼠心肌组织的自噬作用。进一步将小檗碱与自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤合用可阻止小檗碱所致的自噬水平的增加,从而消除了小檗碱的抗心肌肥厚、抑制心肌细胞凋亡以及改善心功能紊乱的作用。此外,小檗碱可显著改善TAC所致的内质网应激的增加,且小檗的这种降低内质网应激的作用也可以被自噬作用抑制剂3-甲基腺嘌呤所消除。同时,我们也检测了自噬上游的信号通路发现小檗碱可明显抑制自噬的上游信号通路中mTOR. ERKl/2以及p38 MAPK的磷酸化。结论:小檗碱可以显著减轻压力超负荷所致的大鼠心肌肥厚和心肌细胞凋亡,且小檗碱的此种依赖增强自噬的心脏保护作用至少部分是由于抑制mTOR、p38和ERK1/2 MAPK信号通路来实现的。


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