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HBV变异、宿主HLA基因多态及其交互作用与肝细胞癌发病风险的关联研究

文娟  
【摘要】:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范围内癌症死亡的第二大原因,其发病率在发达国家和发展中国家均呈上升趋势。HCC的发生发展受多个复杂因素的影响,包括病毒感染、环境因素以及宿主遗传变异等。慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染是HCC最主要的危险因素。根据HBV全基因组序列差异大于8%,可将HBV分为不同基因型,另根据HBV全基因组序列差异介于4%-8%之间,可将HBV分为不同亚型。HBV基因型/亚型存在明显的地理分布特征,且与临床疾病结局、预后及干扰素治疗反应等相关。在东亚,尽管HBV基因型B和C型为流行基因型,但各基因型频率在该区域仍有较大差异。大量研究发现HBV C型与HCC的发生紧密相关,然而在以往的研究中,由于研究样本量相对较小,HBV基因型的低检测率以及不同的研究设计,研究结果中HBV基因型对HBV感染结局的效应也大为不同。另外,HBV基本核心启动子,很大程度上受增强子II调控,控制着前C区mRNA的转录,前C蛋白经处理后产生HBV e抗原(hepatitis B e antigen,HBeAg),提示病毒复制活跃,与HCC发病风险增加相关。纵向研究提示一些位于增强子II/基本核心启动子/前C区(enhancer II/basal core promoter/precore,EnhII/BCP/PC)的突变在HCC诊断前的数年即开始发生并在HCC的发生发展中逐渐累积,该区突变常伴有重要的生物学活性改变。宿主遗传因素在HCC的发生中同样扮演着重要角色。多个研究发现位于染色体6p21区域的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)II类分子上可能存在HCC易感位点。我国HCC全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)起步较早,目前开展的三项HBV相关的HCC GWAS均来源于中国人群,其中二项GWAS一致发现HLA-DQ/DR遗传变异与HBV阳性的HCC(HBV-HCC)易感性相关。在这两项独立的GWAS中,第一项研究分析了1,538例hbv-hcc患者和1,465例慢性hbv感染者的gwas芯片结果,最终发现了位于hla-dqa1和hla-drb1之间的hcc易感位点rs9272105。另一项研究分析了1,161例hbv-hcc患者及1,353例对照的gwas芯片结果,最终发现了位于hla-dq的hcc易感位点rs9275319。这些结果提示hla-dq/dr分子在hcc的发生发展中起到重要作用。hbv变异很可能在炎性微环境下受病毒-宿主免疫压力相互作用而产生。因此,我们开展了一项大型多中心病例对照研究来探讨hbv基因型、enhii/bcp/pc区域的突变、gwas识别的hla-dq/dr单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphisms,snps)(rs9272105和rs9275319)及其交互作用与hcc发病风险的关联,进而评估了这些因素对于hbv-hcc发病风险的预测效应。本研究中病例为hbv阳性的hcc患者,hcc病例均经病理学诊断和/或血清甲胎蛋白400ng/ml与影像学(如核磁共振成像和/或计算机断层扫描)确定;对照为hbv持续感染者,指hbv表面抗原(hepatitisbsurfaceantigen,hbsag)和hbv核心抗体(hbvcoreantibody,hbcab)阳性。所有研究对象均丙型肝炎病毒(hepatitiscvirus,hcv)抗体阴性,即排除hcv感染者。本研究采用大样本多中心的病例对照研究设计,包括来自于江苏省中部和南部地区的1,507例hbv-hcc患者和1,560例hbv持续感染者,病例对照在区域、年龄和性别上进行了频数匹配。hbv-hcc患者中,535例来自南京,522例来自南通,450例来自启东;hbv持续感染者中,510例来自张家港,500例来自泰兴,550例来自丹阳。应用基于hbv型别特异性引物的巢式多重pcr检测hbv基因型a-f和亚型b1、b2、c1、c2,并采用巢式pcr和测序检测hbvenhii/bcp/pc区域的突变。此外,应用taqman基因分型方法检测并分析了hlasnpsrs9272105和rs9275319与hcc发病风险的关联。进而构建hcc发病风险预测模型,将hbv基因型、与hcc发病风险独立相关的hbv突变、hlasnps(rs9272105和rs9275319)、hcc相关的相乘交互作用及交互作用的主效应作为候选预测因子,并构建逐步回归模型;采用受试者工作特征曲线(receiver-operatorcharacteristic,roc)来评估所构建的预测模型在hcc发生风险预测中的应用价值。我们发现各地区间hbv基因型b型和bc型的分布差异较大,但三个地区病例中hbvc型所占比例均明显高于对照组(所有病例vs.对照:80.6%vs.34.4%)。与感染hbvb-相关基因型(b型和bc型)的个体相比,感染hbv非-b基因型(c型和d型)的个体发生hcc的风险增加了7.18倍(调整or=8.18,95%ci=6.91-9.68)。此外,hbvenhii/bcp/pc区域的11个热点突变c1653t、c1673t、t1674c/g、c1730g、a1752g、t1753c、a1762t、g1764a、g1899a、g1915a/c和c1969t与hcc发病风险的增加或降低显著相关。logistic回归分析结果显示,rs9272105的a等位基因能够显著增加hbv持续感染者发生hcc的风险(调整or=1.31,95%ci=1.18-1.45);而rs9275319的g等位基因能够显著降低hbv持续感染者发生hcc的风险(调整or=0.66,95%ci=0.56-0.78)。通过交互作用分析,我们发现rs9272105与hbv基因型之间存在显著的相乘交互作用。进一步的叉生分析提示,相对于携带rs9272105gg基因型的hbvb-相关基因型感染者,携带aa基因型的hbv非-b基因型感染者发生hcc的风险增加了16.70倍(调整or=17.70,95%ci=12.21-25.64)。我们还发现rs9272105与hbv突变c1673t、g1719t、a1726c、c1730g、a1752g和g1799c之间也存在显著的相乘交互作用。然而,我们并没有发现rs9275319与hbv基因型或突变间存在显著的相乘交互作用。通过逐步回归分析,hbv基因型、上述11个与hcc发病风险独立相关的hbv突变、hlasnps(rs9272105和rs9275319)以及rs9272105与a1752g的交互作用最终进入了hcc风险预测模型。包含hla-dq/drsnps、hbv基因型和突变的hcc风险预测模型,其曲线下面积(areaunderthecurve,auc)为0.840,灵敏度为81.3%,特异度为74.8%。在这次多中心大样本的研究中,我们发现hbv基因型c型和亚型c2型是hcc的危险因素,且11个hbv突变与hcc的发病风险显著相关。另外,还发现hla-dq/drrs9272105与hbv基因型和突变在hcc的发生中均存在显著交互作用,提示rs9272105可能具有潜在的生物学意义。更有意义的是,包含HLA-DQ/DR SNPs、HBV基因型和突变的HCC风险预测模型在鉴别HCC患者和对照上具有较高的灵敏度和特异度。因此,HBV基因型、突变和HLA-DQ/DR SNPs可作为监测HBV持续感染者的生物标志物,但这一结论还需大规模的前瞻性研究来进一步评估和验证。


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