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妊娠早期超低剂量脂多糖注射诱导子痫前期大鼠模型的研究

薛平平  
【摘要】:胎儿是一个半移植物,成功的妊娠要求母体免疫系统对其充分耐受。妊娠期母体免疫系统反应异常增加了子痫前期(preeclampsia,PE)的发病风险。Toll样受体4(toll-like receptor 4,TLR4)在母胎界面局部免疫系统激活过程中发挥着至关重要的作用。大鼠胚胎着床发生在妊娠第4-5天随之开始形成胎盘,故本研究以TLR4的外源性激动剂——脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)作为干预因素,首次选择在大鼠妊娠第5天尾静脉注射超低剂量LPS(0.5μg/kg)以诱导子痫前期大鼠模型,并评估TLR4信号通路在子痫前期发病过程中的作用。与生理盐水妊娠大鼠对照组相比,LPS妊娠大鼠模型组的血压自妊娠第6天开始升高(124.89±1.79 mmHg vs.119.02±1.80 mmHg,P0.05),尿蛋白自妊娠第9天开始升高(2.02±0.29 mg vs.1.11±0.18 mg,P0.01),差异均有统计学意义;而LPS非妊娠大鼠对照组的血压和尿蛋白与妊娠大鼠对照组相比,其差异均无统计学意义(P0.05)。LPS妊娠大鼠模型组的胎仔生长受限、胚胎吸收、胎盘早剥等不良妊娠结局发生率较生理盐水妊娠大鼠对照组明显增加。免疫组织化学显示,与生理盐水妊娠大鼠对照组相比,LPS妊娠大鼠模型组胎盘中TLR4和NF-κB p65的表达明显升高,同时伴随着滋养细胞侵袭障碍和子宫螺旋动脉重塑不足,但是其肾脏中TLR4和NF-κB p65的表达并未观察到明显改变。此外,LPS妊娠大鼠模型组胎盘和外周血清中炎症因子的表达较生理盐水妊娠大鼠对照组明显升高。人类子痫前期患者胎盘中亦发现与该模型大鼠胎盘相似的TLR4信号通路异常激活。体外实验发现,LPS刺激人绒毛外滋养细胞HTR-8/SVneo后,NF-κB磷酸化p65(P-p65)呈时间依赖性和剂量依赖性升高,HTR-8/SVneo细胞迁移能力明显下降,炎症因子的表达亦呈时间依赖性和剂量依赖性升高。因此,妊娠第5天尾静脉注射LPS(0.5μg/kg)可诱导妊娠大鼠出现子痫前期样表型。该模型大鼠胎盘TLR4信号通路异常激活伴有滋养细胞侵袭障碍和子宫螺旋动脉重塑不足,与人类子痫前期相似,进一步验证了母胎界面TLR4信号通路异常在子痫前期发病过程中的重要作用,并为子痫前期的发病机制研究提供了一个合适的动物模型。


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