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PI3K/AKT/mTOR信号通路基因多态性与胃癌发生发展的关联性研究

邱小楠  
【摘要】:背景:胃癌(gastric cancer, GC)在全球最常见的肿瘤中发病率排名第五,居常见肿瘤死亡原因的第三位。近年来,虽然中国的胃癌的发病率和死亡率均呈下降趋势,但是胃癌已经成为排名第二的恶性肿瘤,发病和死亡仅次于肺癌。胃癌的发生发展是环境因素和遗传因素共同作用的结果。胃癌的家庭聚集性以及暴露于相同的危险因素的条件下,个体发生胃癌的风险性并不完全相同的现象,均提示个体易感性在胃癌的发生中可能扮演着重要作用。对胃癌的个体易感性的研究,有利于我们寻找更有效的早期诊断标志物,实现及时治疗。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, PKB或AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)信号通路的过度激活是人类癌症最常见的变化之一,其功能区存在的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)能够影响多种癌症的发生过程。本研究旨在筛选出PI3K/AKT/mTOR信号通路上与胃癌易感相关的SNPs,阐述SNPs位点等位基因的改变与中国汉族人群胃癌易感是否相关以及可能的分子机制,提供胃癌早期诊断分子标志物。方法:本研究基于千人计划数据库,按照在中国人群中有报道、最小等位频率(minor allele frequency,MAF)0.10,r2阈值为0.80的原则,筛选位于PIK3CA、 PIK3CB、PIK3R1、PIK3R2、PIK3R3、AKT1、AKT2、AKT3和mTOR基因的启动子区、5’端非翻译区(5'-untranslated regions,5'-UTR)、外显子区或者3’端非翻译区(3'-untranslated regions.3'-UTR)标签SNPs。采用病例-对照研究探讨了PI3K/AKT/mTOR信号通路基因遗传变异与中国汉族人群胃癌易感性的关系。采用TaqMan分型法进行基因分型,分型结果用SAS软件进行单因素和多因素Logistic回归分析。本研究采用病例随访研究探讨了rs2295080位点多态与胃癌预后的关系,运用单因素和多因素Cox回归模型进行生存分析。此外,我们采用实时荧光定量PCR反应(quantitative real-time reverse transcription polymerase chain reaction, qRT-PCR)荧光素酶报告基因实验(luciferase assay)以及凝胶迁移实验(electrophoretic mobility shift assay, EMS A),揭示了mTOR基因rs2295080多态性位点在胃癌发生发展过程中可能的分子生物学机制。结果:在病例-对照研究中,仅PIK3R3 rs7536272和mTOR rs2295080两个位点的多态性与中国人群胃癌的发生风险相关。PIK3R3 rs7536272位点:与AA基因型相比,AG基因型增加了胃癌的发生风险(调整OR= 1.34,95%CI= 1.09-1.65, P= 0.005) 。 mTOR rs2295080位点:与T等位基因相比,G等位基因对胃癌易感呈明显的保护作用(调整OR= 0.77,95%CI= 0.65-0.92, P= 0.003).对rs2295080进行病例随访研究未发现该位点与胃癌预后相关。对rs2295080位点在胃癌发生发展中的分子机制研究发现,携带mTOR rs2295080位点G等位基因者的癌组织中mTOR表达水平下降,可能是由于携带G等位基因的基因转录活性明显下降,与未知的转录因子结合的能力明显降低。结论:PI3K/AKT/mTOR信号通路基因上的PIK3R3 rs7536272和mTOR rs2295080两个位点的多态性与中国人群胃癌的遗传易感相关,能够作为胃癌早期诊断的易感标志物,有利于胃癌临床的早期发现。mTOR基因启动子区rs2295080位点的多态性能够影响mTOR基因的转录活性及与转录因子结合的能力,导致mTOR基因表达的水平发生变化,进而抑制胃癌的发生发展。


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