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孕期草铵磷暴露对子代肠道菌群和神经发育的影响

董天宇  
【摘要】:神经发育的动态过程受到破坏可能会造成个体不同程度的智能缺陷和行为学异常,导致神经发育障碍(neurodevelopmental disorders,NDDs)的发生。这类疾病通常损害患者的语言、认知、运动行为,降低社会适应能力。患者的生活质量受到了严重的影响并给整个社会造成了沉重的负担。病因学研究认为生命早期的环境化学物暴露可能是一种重要的NDDs危险因素。农药是一类用于害虫防治、提高农作物产量以及植物保护的化学品,而有机磷农药是消耗量最大的农药种类之一。草铵磷(Glufosinate ammonium,GLA)是一种新型有机磷除草剂,作为草甘膦的重要替代品被广泛使用。大规模的应用造成了草铵磷在人群中的广泛暴露,其中还包括孕妇和儿童。越来越多的证据表明,孕期的有机磷农药暴露可能与儿童NDDs的发生有关。尽管草铵磷急性暴露的神经毒性已有报道,然而目前关于孕期草铵磷暴露对神经发育影响的研究还十分罕见。肠道菌群是定植于人体肠道内的所有细菌的总和。研究表明肠道菌群与人体多个系统的健康有关。近年来,肠道菌群与中枢神经系统的关系逐渐被认识,成为了人类健康研究领域新的热点。菌群失调导致的代谢异常能够改变菌群-宿主相互作用,进而影响宿主的大脑发育、宿主行为等,最终导致如自闭谱系障碍(autism spectrum disorder,ASD)、精神分裂症和神经退行性疾病的发生。以肠道菌群为切入点,探讨其在NDDs的发生和发展中的作用能够为预防和控制NDDs提供新的思路。外源性化学物一直都被认为是影响人体肠道菌群的重要因素,而肠道菌群及其代谢功能又与个体神经发育有着密切的关联。基于此,我们提出新的科学假设:孕期草铵磷暴露可能通过改变子代肠道菌群组成,导致与微生物有关的代谢异常,进而对子代神经发育产生影响。本研究拟首先采用meta分析方法,基于现有研究数据,系统评价孕期有机磷农药暴露对神经发育的影响;随后选择在孕妇和新生儿群体中存在广泛暴露的代表性有机磷农药草铵磷进行动物染毒实验,建立孕期小鼠草铵磷暴露模型,对子代小鼠进行行为学评测,同时探讨肠道菌群及其代谢功能在草铵磷神经发育毒性中的潜在作用,以期补充和完善草铵磷安全性资料,促进草铵磷的安全使用。第一部分孕期有机磷农药暴露对子代神经发育影响的meta分析目的:有机磷农药(organophosphate pesticides,OP pesticides)在世界范围内被广泛应用于农业和家庭中的害虫控制,其潜在的健康危害已成为当今重要的公共卫生问题之一。越来越多的流行病学证据表明出生前暴露于有机磷农药可能危害儿童的神经发育,但是也有一些研究报道了并不一致的结果。本研究拟采用meta分析方法,对此类文献进行系统评价和定量分析,以明确孕期有机磷农药暴露对子代神经发育的影响。方法:系统检索Pubmed、Web of Science、Cochrane Library三个数据库中于2018年8月1日之前发表的所有关于孕期有机磷农药暴露和子代神经发育的文献,筛选并排除不符合纳入标准的研究。对最终纳入定量分析的文献进行数据提取,并使用STROBE工具对文献质量进行评估。采用随机效应模型合并效应量,并检测发表偏倚。结果:最终11项研究被纳入定量分析,研究均具有较高的质量。通过效应量合并发现孕期母亲尿液中的有机磷酸二烷基磷酸酯代谢物ΣDAP和ΣDEP含量与儿童的认知发育水平存在显著负相关关系,但与运动发育水平无关;ΣDEP含量与儿童总智力、处理速度、知觉推理能力显著负相关。除此以外,ΣDAP、ΣDMP、ΣDEP含量均与新生儿的异常反射的数量存在显著的正相关关系。未观察到显著的发表偏倚。结论:孕期有机磷农药暴露可能损害儿童认知发育水平,并与新生儿的异常反射数量增加有关。未来的研究需要验证本研究所得到的结论,同时关注特定有机磷农药的毒性,评估靶标有机磷农药孕期暴露对子代神经发育的影响。第二部分孕期草铵磷暴露对子代小鼠肠道菌群和神经发育的影响目的:生命早期的农药暴露所导致的神经发育异常已经成为当今世界的重大公共卫生问题。我们的前期研究发现孕期有机磷农药暴露可能导致子代神经发育异常。草铵磷是一种应用广泛的有机磷除草剂。研究表明草铵磷在孕妇和新生儿的体液中被普遍检出。既往研究提示草铵磷可能具有生殖毒性,然而目前关于草铵磷神经发育毒性的研究仍十分罕见。本研究拟建立小鼠染毒模型,评估孕期草铵磷暴露对子代小鼠神经发育的影响,以肠道菌群及其代谢功能为切入点,探讨潜在的毒作用机制。方法:对雌性ICR小鼠进行草铵磷饮水染毒,染毒8周后交配产生子代小鼠,染毒持续到分娩为止。在子代小鼠6w龄以后进行行为学评测。多时点采集子代小鼠粪便样本,使用16S r RNA基因测序技术描绘小鼠肠道菌群组成。通过粪菌移植实验确认肠道菌群与行为学结局之间的关联。采用代谢组学技术检测小鼠粪便样本的代谢谱以反映肠道菌群代谢功能,识别与神经发育有关的差异代谢通路及代谢物。结果:与对照组相比,草铵磷染毒组的子代小鼠出现了显著的自主运动减少,记忆能力损害以及自闭症样的行为异常;染毒组小鼠的肠道微生物组成在4w龄发生了明显的改变,但随后有逐渐向对照组恢复的趋势;粪菌移植实验证实肠道菌群介导了孕期草铵磷暴露的神经发育毒性;代谢组学分析发现染毒组肠道菌群相关的代谢功能出现显著异常,进一步通路分析识别出嘧啶代谢、视黄醇代谢、脂肪酸生物合成通路发生了显著改变。上述通路与神经发育密切相关,可能是导致小鼠行为学异常的原因。结论:本研究表明小鼠孕期暴露于草铵磷可能扰动子代肠道菌群组成以及相应的代谢功能,从而导致行为学异常结局。上述结果需要在人群研究中进一步确认,以期补充和完善草铵磷的风险评估。


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