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病毒性心肌炎向扩张型心肌病转化的分子细胞机制及药物干预研究

陈相健  
【摘要】: 背景:病毒性心肌炎是病毒引起的心肌急性、亚急性或慢性 的炎症病变,可侵及心肌局部或呈弥漫性改变。最常见的是肠道 病毒感染。病毒性心肌炎重症急性期病死率可达11.2%。其预 后大多良好,约有13%左右患者后期可发展成为扩张型心肌病, 约有25%-30%的扩张型心肌病患者心肌中可找到肠道病毒基 因片断。从病毒性心肌炎向扩张型心肌病的转化是一个复杂的过 程,多种因素参与其中,而病毒在心肌中的持续复制、免疫介导 的损伤及细胞凋亡被认为是转变的主要原因。实验证明心肌中持 续存在限制性复制的肠道病毒RNA可导致心肌病样改变,柯萨 奇B3病毒protease 2A蛋白切割心肌细胞骨架蛋白dystrophin, 其作用可能是病毒最终导致扩张型心肌病的缘由。新发现的CAR (柯萨奇病毒-腺病毒-受体)介导的病毒感染和免疫应激正反 馈机制为研究病毒性心肌炎的发病与治疗提供了新方向。内皮素 系统在病理状况下过度激活参与了扩心病心室重构过程。因此探 讨病毒性心肌炎急慢性期以及重复感染期CAR表达、心功能的 变化、内皮素受体的变化及中药黄芪对其的影响,有助于更深一 步了解病毒性心肌炎的发病、转归及治疗。 目的:研究病毒性心肌炎一次感染及重复感染急慢性期心肌 病理、心肌肠道病毒、病毒受体、血流动力学及内皮素系统的变 化,探讨病毒性心肌炎向扩张型心肌病转化的可能机制;以中药 黄芪、培哚普利及维拉帕米进行干预,了解药物可能的作用机制。 内容与方法: 1.建立病毒性心肌炎一次感染及重复感染急慢性期小鼠模型: 采用柯萨奇B3亲心肌病毒株,感染BALB/c小鼠,同时给予受 试药物,部分小鼠2周后重复感染病毒,观察日期为7天至5个 月。观察小鼠死亡率、心肌病理形态学改变(HE染色);采用 南京医科大学傅士学检论文 RT—PCR 法定性或定量检测小鼠。o肌肠道病毒RNA、CAR mRNA表达及ANPmRNA表达;用放射免疫分析法检测小鼠心 肌ANP含量。 2.建立小鼠心赃血流动力学栓测方法,了解病毒性。0肌炎小鼠 卜次感染及重复感染 急慢性期心脏血流动力学变化,探讨病 毒感染、再感染及药物对小鼠心脏血流动力学的影响,并分析。c 肌病理变化、肠道病毒RNA阳性对小鼠心脏血流动力学的影响。 3.建立小鼠心肌 ETR放射配基分析法,了解病毒性心肌炎小鼠 (一次感染及重复感染)急慢性期心肌内皮素受体密度与亲和力 的变化,RT-PCR法半定量检测小鼠。o肌ETAR、ETBRllutNfrt 表达2 用放射免疫分析法检测小鼠心肌ET-1 含量。探讨病毒 感染、再感染及药物对小鼠内皮素受体密度、亲和力及亚型 mKNA表达的影响。 结果 1.一次感染病毒性心肌炎模型1 组小鼠感染柯萨奇B3病毒后, 死亡率 门 8石0%,8八3)及心肌病理积分增高,与正常组相比差 异显著印<0.05刀.01);在实验过程k天至5个月)中,病毒 性心肌炎小鼠模型组体重与同龄正常组小鼠相比无明显差异。感 染3O 天内模型组小鼠。0肌肠道病毒RN A 扩增阳性率达 91.67%OI八2),与正常组相上差异明显(P<0.05);同时小鼠 心肌 CAR m叫A、ANPm叫A表达 tb正常组有增高趋势,但 无统计学差异;感染5个月心肌ANPmRNA表达及ANP含量 均高于正常组,但无统计学差异。 黄茁与培噪普利治疗的病毒性心肌炎小鼠一次感染组30天 时死亡率分别为8.57%o35)及8.82%O04卜与模型组相比下降; 。臼肌病理积分低于模型组,但与正常组相比仍有明显差异 印<O.05X感染5个月时小鼠心肌Aw含量比模型组下降。维 拉帕米治疗的病毒性心肌炎小鼠一次感染组14 天时死亡率达 8.82OO/34),3个月时死亡率为26.47%(9o4),与正常组、黄瓮 治疗组相比,差异显著 0<o刀5心刀01);买验过程中,小鼠心 6 南京医科大学博士学位论文 肌病理积分均高于正常组,有统计学差异汐<0刀5);感染5个 月时维拉帕米组小鼠心肌ANP含量高于正常组、模型组及其余 治疗组,但无统针学差异。 重复感染病毒性心肌炎模型2组小鼠(一次感染后2 周再 重复感染柯萨奇病毒)死亡均发生在实验3-5个月内,5 个月 时死亡率为 10.34O(a9卜与正常组相比,差异明显(P<0.05), 与一次感染模型组相比,死亡高峰期后延。5 个月时重复感染小 鼠体重比同龄正常组、一次感染模型1组小鼠明显下降,有统什 学差异k<o刀5);同时小鼠心肌病理积分高于正常组,与模型 1组相似,心肌病变主要以坏死灶及胶原增生为主。感染21一30 天重复感染模型 2 组小鼠心肌肠道病毒 RNA #出率及 CARmllNA表达均高于正常组小鼠,但与一次感染模型1 组小 鼠相比,未见明显差异。感染5个月时模型2组小鼠心肌A NPNP 含量明显高于正常组及模型1组,有统什学差异p<o.05)正 常组、一次感染组及重复感染组 5 个月 A呷 分别是 0.41i 0.11ng/ml.pro


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