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白细胞介素-10在人类肾小球疾病肾组织中的表达及其对系膜细胞的作用和机制探讨

吴元俊  
【摘要】: 免疫细胞及非免疫细胞所产生的介质在肾小球疾病的进程中扮演重要的角色。它们或介导了免疫反应,启动肾小球内的急、慢性炎症事件,此类介质为促炎症因子;或促进了炎症的消散及组织的修复,此类介质为抗炎症因子。因此,如何减少肾小球内的炎症反应集中在两个方面,其一是试图减少促炎症因子的分泌或灭活其活性;其二是促进体内抗炎症因子的产生。目前有关后者在肾小球炎症反应中的研究还很有限。深入研究抗炎症细胞因子在肾脏病中的作用及其机制,从抗炎症细胞因子的角度来审视肾脏病的治疗,重建内源性防御机制是另一可循的途径。白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)是抗炎症因子的重要成员之一,最初被命名为细胞因子合成抑制因子(cytokinesynthesis inhibitor factor,CSIF)。它可抑制单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞合成及分泌细胞因子、趋化因子、脂类介质和氧化物等,其多种多样的抗炎特性提示IL-10在免疫炎症反应中发挥重要作用。肾小球,肾炎与免疫息息相关,因此,深入研究IL-10在肾小球疾病中的作用显得十分必要。本研究分别从IL-10的表达、对系膜细胞的作用及其作用机制等三部分探讨了IL-10在肾小球肾炎中的意义。 第一部分 白细胞介素-10在人类肾小球疾病肾组织及其体外培养的肾小球系膜细胞中的表达 目的 ①研究白细胞介素-10(IL-10)mRNA在人类不同病理类型肾小球肾炎肾组织中的表达,分析其在肾小球肾炎发病机制中的作用。②探讨炎症因子对体外培养的人肾小球系膜细胞(HMC)表达IL-10的调节作用,从而明确肾小球肾炎时肾组织内IL-10产生的机制。 南京医科大学博士学位论文 方法①采用原位杂交技术并结合医学图像分析系统,应用地高辛标 记的人 IL刁 0寡核昔酸探针,检测了 52例肾小球疾病肾组织及 3例 正常肾组织中 IL-10 mRNA的表达,并分析其在疾病状态下的表达以 及与病理类型的关系。②利用体外培养的人肾小球系膜细胞,分别用 *S、IL刁p或**卜二刺激:** 力抗 *N*以或抗几-16单抗刺 激。应用 RT-PCR和 ELISA方法检测 HMC IL-10 mRNA和蛋白的表 达。 结果①正常肾组织内可表达 几-10 mRNA,主要见于肾小球足细胞 和肾小囊上皮细胞以及远端肾小管上皮细胞;内皮细胞、近端肾小管 微弱表达,系膜细胞不表达 IL刁。病变肾组织中,IL刁 mRNA表达 显著上调,增殖性肾炎尤为明显。肾小球系膜细胞、足细胞、内皮细 胞、上皮细胞、浸润的炎症细胞以及远端和近端肾小管上皮细胞均表 达 ILIO mRNA。②HMC在基础状态下不表达 IL-10 mRNA和蛋白。 炎症因子可呈剂量或时间依赖性地促进系膜细胞IL-10表达:抗*NFa 或抗几J 单抗可下调 LPS诱导的 ILJ 表达。 结论 IL刁 0 在肾小球肾炎的免疫炎症反应中可能存在调节作用;肾 小球肾炎肾组织内 IL刁 0表达增加是由于炎症介质活化了肾固有细胞 所致。 第二部分 白细胞介素J 对体外培养的人系膜细胞的调节作用 目的①观察 IL-10对体外培养的 HMC增殖影响并通过检测细胞周 期蛋白 P刀和周期素 D;(cyclin D;)的表达探讨 ILJ 0调节 HMC增殖 的内在机制。②观察内、外源性 ILJ 0对 HMC促炎性细胞因子、趋 化因子及促纤维化因子基因表达的影响。③研究 ILl 对 HMC合成 细胞外基质的调节作用。④观察 ILJ 对 IL刁 6诱导的 HMC胞浆型磷 脂 酶 A。(cytoplasmi phospho-lipase;,cPLA,)及 环 氧 化 酶-2 2 南京医科大学博士学位论文 (CyCIOOXygenase-2.COX-2)表达的影响。 方法①应用 勺-胸腺啼陡厂H-TdR冲四甲基偶氮吟蓝(MTT)掺入法观 测HMC 增殖;流式细胞仪检测细胞周期的变化及细胞周期蛋白的水 平。②采用核酸酶保护法检测 HMC在内、外源性 ILl 0作用后表达 TNF-a、IL-la、IL-lp、MCP-1、IL-8、TGF-pl mRNA的水平。③ELISA 方法检测 HMC分泌胶原 1及纤粘连蛋白水平。④RT-PCR和 Western Blot分别检测 cPLAZ和 COX.2 mRNA和蛋白水平。 结果①IL刁 呈剂量依赖性地抑制血清诱导的 HMC’H1dR和 MTT 的摄入;流式细胞术分析表明 IL刁 0可显著减少 HMC S期和 GZ/M期 细胞数;ILJ0可明显地上调细胞周期蛋白P厂水平,下调周期素D; 的水平。②IL刁0可呈剂量依赖性地抑制LPS诱导的HMC炎症性细 胞因子、趋化因子及促纤维化因子基因的表达;IL-10 抗体则能上调 HMC 内炎症因子基因表达。③IL刁 可呈剂量依赖性地抑制 TGF卡 诱导的系膜细胞


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