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糖尿病血管并发症机制的研究

徐标  
【摘要】: 目的:研究类似于糖尿病人体内血浆浓度的AGE-CML对血管内皮舒张功能的影响及其机制。 方法:(1)利用葡萄糖与牛血清白蛋白(BSA)孵化12周合成AGE-BSA。 (2)利用ELISA法检测正常人和糖尿病人血浆以及合成的AGE-BSA的AGE-CML浓度。 (3)利用器官组织浴法观察AGE-BSA对乙酰胆碱(Ach)产生的兔主动脉环内皮依赖的血管舒张功能的影响,以及其与氧化应激反应的关系,通过的受体途径。 (4)利用恒流灌注法观察AGE-BSA对Ach和切应力变化产生的兔股动脉血管床内皮依赖的血管舒张功能的影响以及这种影响与氧化应激的关系。 (5)根据eNOS能使L-精氨酸(L-Arg)转变成L-瓜氨酸(L-Cit)和NO的原理,利用同位素二步色谱法L-Cit的产量测定eNOS酶活性,观察AGE-BSA对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)eNOS活性的影响以及通过的受体途径。 南京医科大学博士学位论文 第47页 。(6)禾用兔疫吸附沉淀法分离 eNOS蛋白,禾用 western Blotting 法测定eNOS表达水平和磷酸化水平,观察AGE-BSA对eNOS 表达水平和磷酸化水平的影响。 (7)利用免疫吸附沉淀法分离提纯 eNOS,体外直接测定 eNOS 酶活性,观察经AGE-BSA处理,组胺刺激情况下提取的eNOS 蛋白酶活性变化。 结果:()糖尿病人(n二18)平均血浆 AGE七ML水平为 32.6土 8.3 u/ml,正常人为 3、5士2.in/ml。 (2)合成的ME-BSA的忧E-CML水平为 150 u/mg蛋白,BSA为 1.95 u加s蛋白。 (3)AGE-BSA明显抑制兔主动脉环 ACh产生的内皮依赖的血管舒 张,这种抑制作用呈浓度依赖性,可以被抗AGE-CML抗体、抗AGE《l 受体抗体阻断,而抗氧化剂V工上C.MnTMPgP、L-Arg不影响AGE-BSA 的作用。AGE-BSA对硝普钠产生的内皮非依赖的血管舒张功能无明 显作用。 (4)AGE-BSA明显抑制兔股动脉 AC卜产生的和切应力变化产生的 内皮依赖的血管舒张,这种作用也呈浓度依赖性。Vi t C、MnTMPyP、 L-Arg不影响AGE-BSA的作用。AGE-BSA对硝普钠的作用无影响。 南京医科大学博士学位论文 第48页 (5)AGE-BSA明显抑制 HUVEC组胺诱导的 eNOS 激活,这种作用能 被抗AGE-CML抗体和抗AGE-Rl受体抗体阻断。 (6)AGE-BSA不影响eNOS表达水平,但明显抑制eNOS蛋白的丝 氨酸磷酸化水平,这种作用同样能被抗AGE{ML抗体和抗AGE亿; 受体抗体阻断。 ()AGE-BSA与 HUVEC孵化 30分钟后提取纯化的 eNOS蛋白,酶 活性明显降低,这种作用同样能被抗AGE-CML抗体和抗AGE-R;受 体抗体阻断。 结论:糖尿病人血浆浓度的AGE-CML明显抑制内皮依赖的血管舒 张,这种作用是通过抑制eNOS蛋白的丝氨酸磷酸化,降低eNOS 活性、减少NO释放产生的,与激活氧化应激反应无关,通过AGE-Rl 受体途径介导。


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