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ATP敏感性钾通道与可卡因成瘾的相关性及埃他卡林作用的研究

刘昀  
【摘要】: 药物成瘾可被定义为“一种不顾后果强迫性追求用药的行为”,已经成为严重危害人类健康的疾病之一,每年因成瘾死亡的人数众多,给社会带来巨大的损失,随着社会经济的发展,该严重的社会问题将显得尤为突出。可卡因是最常见的成瘾药物之一,它通过抑制三种单胺类转运体:多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素能转运体,增强突触间的单胺类传递,其中对多巴胺转运体的抑制作用最强。大量的研究表明,中脑边缘系统内的神经回路与药物成瘾密切相关,其中伏隔核(NAc)及其来自腹侧背盖区(VTA)的多巴胺能神经纤维是研究的热点,其他脑区如杏仁核和额叶皮层(PFC)等边缘系统结构参与了神经回路的形成。DA和谷氨酸(glutamate,Glu)是该回路中最重要的两种神经递质,在成瘾的发生和发展过程中发挥重要作用。药物成瘾的确切机制至今还不十分清楚,目前也无理想药物治疗可卡因及其他药物成瘾。因此,对药物成瘾机制进行深入研究,能够为开拓新一代安全、有效的治疗药物提供有益的靶标。 ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive possium channel,K_(ATP))是一类直接偶联细胞代谢活动与电活动的特殊钾离子通道,继1983年Noma在心脏首次发现K_(ATP)后,又先后在许多组织,包括血管平滑肌、胰腺β细胞和神经元等发现该通道,它一种是弱的内向整流K~+选择性通道。分子生物学和电生理学研究证实,K_(ATP)是一类由ABC(ATP-binding cassette,ABC)结合蛋白家族成员磺酰脲类受体(SUR)与内向整流钾通道(inwardly rectified potassium Channel,Kir)组成的异源性八聚体。目前已经克隆了2个Kir家族成员:Kir6.1和Kir6.2,以及2个SUR异构体:SUR1和SUR2。Kir是ATP的结合位点,决定通道的电导性,而SUR是磺脲类、钾通道开放剂和二磷酸核苷酸 南京医科大学硕士学位论文 (NDP户的结合部位。K。P在中枢神经系统不同区域广泛存在,可能发 挥重要的神经保护作用。众所周知,Gill和 DA在可卡因成痛过程中 占据重要地位。K。,可以调节 DA和o 的释放,K。,激动剂在理论 上有助于治疗可卡因成穗,但关于KATP通道和可卡因成痛相关性的 研究至今未见报道。 埃他卡林(iptakalim hydrochloride,IP)k一个由我国学者自行 设计和合成的脂肪仲胺类小分子新化合物,药理学、电生理学以及生 化学研究和受体结合试验Jb表明*T具有K。,开放剂(。,oh删el openers,KCOs)的特征。令人兴奋的是,IPT是目前唯一能够透过血 脑屏障的选择性KCOS,故可以通过系统给药方式进行研究。本实验 室已有的研究工作表明,IPT参与调节中枢o 和 DA的代谢。本文 研究工作从整体一递质一分子水平等多层次研究 IPT的作用,阐明 K。。通道与可卡因成痛的相关性,为IPT发展为治疗可卡因成痛的药 物积累学术与实验基础。 一、IPT对忘、馒性可卡囚引起的小么自主活劝以及大鼠脑内DA和 *山合量变化的影响 1、IPT对急性可卡国引起的小鼠行为活劝变化的形响 目 的:在整体水平研究IPT对可卡因的作用的影响。方法与实砍分 缸:纯种昆明小鼠,雌雄各半,随机分为4组:1)对照组:腹腔注 射生理盐水20ml从g;2)可卡因处理组:腹腔注射可卡因30mg从g 3)1*T单独处理组:腹腔注射1*TO.乃二旮k巳4)1*T干预组:腹腔 注射1*TO.乃*旮吨,5加n后再次腹腔注射可卡因30m旮吨。利用自 主活动箱测定小鼠给药前后的活动次数。结 果:急性给予可卡因o llg/kZ,叫显著增加小鼠的自主活动(P<0* 1,与对月组相上);单独 给予 IPTo.75rug从g,lp)对小鼠的自主活动没有影响;预先给子 IPT N.乃二卓吨,呐不影响急性可卡因引起的小鼠活动次数增加。结 沦: 在整体水平 IPT不影响急性给予可卡因引起的小鼠自主活动增加。 〕 南京医科大学顾士学位论文 入IPT对志性可卡因引起的大鼠脑内DA和GItl令量变化的形响 目 的:研究IPT对急性可卡因作用的大鼠伏隔核、纹状体和额 叶皮层的DA和* 含量变化的影响。 方法与实验分组:雄性SD大鼠,随机分为4组:1)对照组。 腹腔注射生理盐水2二l吨Z2)可卡因处理组:腹腔注射可卡因扣 mg/kg ; 3)IPT 0.75 mg/kg干预组:腹腔注射 IPT 0*5 mg/kg s min 后再次腹腔注射可卡因 30 mg从g; 4)IvT.s mg从g +预组:腹腔注 射 IPT.5 mg从g,5 min后再次腹腔注射可卡因 30 mg从g。最后一次 给药后 30min处死动物,取出伏隔核、纹状体和额叶皮层,称重,匀 浆,AI。O。吸附法提取 DA,HCIO。酸化沉淀法提取0,利用高效液 相色谱(HPLC)结合电化学检测和荧光检测手段测定各脑区 DA和 Gill的含量。 sl: 1)急性给予可卡因 门 0 mgilig,…显著增加大鼠纹状体和伏隔 核的 DA含量,I匕对照组分另IJ提高了 23.6o和 25.lO(P<0


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