收藏本站
收藏 | 论文排版

ATP敏感性钾通道与可卡因成瘾的相关性及埃他卡林作用的研究

刘昀  
【摘要】: 药物成瘾可被定义为“一种不顾后果强迫性追求用药的行为”,已经成为严重危害人类健康的疾病之一,每年因成瘾死亡的人数众多,给社会带来巨大的损失,随着社会经济的发展,该严重的社会问题将显得尤为突出。可卡因是最常见的成瘾药物之一,它通过抑制三种单胺类转运体:多巴胺(dopamine,DA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素能转运体,增强突触间的单胺类传递,其中对多巴胺转运体的抑制作用最强。大量的研究表明,中脑边缘系统内的神经回路与药物成瘾密切相关,其中伏隔核(NAc)及其来自腹侧背盖区(VTA)的多巴胺能神经纤维是研究的热点,其他脑区如杏仁核和额叶皮层(PFC)等边缘系统结构参与了神经回路的形成。DA和谷氨酸(glutamate,Glu)是该回路中最重要的两种神经递质,在成瘾的发生和发展过程中发挥重要作用。药物成瘾的确切机制至今还不十分清楚,目前也无理想药物治疗可卡因及其他药物成瘾。因此,对药物成瘾机制进行深入研究,能够为开拓新一代安全、有效的治疗药物提供有益的靶标。 ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive possium channel,K_(ATP))是一类直接偶联细胞代谢活动与电活动的特殊钾离子通道,继1983年Noma在心脏首次发现K_(ATP)后,又先后在许多组织,包括血管平滑肌、胰腺β细胞和神经元等发现该通道,它一种是弱的内向整流K~+选择性通道。分子生物学和电生理学研究证实,K_(ATP)是一类由ABC(ATP-binding cassette,ABC)结合蛋白家族成员磺酰脲类受体(SUR)与内向整流钾通道(inwardly rectified potassium Channel,Kir)组成的异源性八聚体。目前已经克隆了2个Kir家族成员:Kir6.1和Kir6.2,以及2个SUR异构体:SUR1和SUR2。Kir是ATP的结合位点,决定通道的电导性,而SUR是磺脲类、钾通道开放剂和二磷酸核苷酸 南京医科大学硕士学位论文 (NDP户的结合部位。K。P在中枢神经系统不同区域广泛存在,可能发 挥重要的神经保护作用。众所周知,Gill和 DA在可卡因成痛过程中 占据重要地位。K。,可以调节 DA和o 的释放,K。,激动剂在理论 上有助于治疗可卡因成穗,但关于KATP通道和可卡因成痛相关性的 研究至今未见报道。 埃他卡林(iptakalim hydrochloride,IP)k一个由我国学者自行 设计和合成的脂肪仲胺类小分子新化合物,药理学、电生理学以及生 化学研究和受体结合试验Jb表明*T具有K。,开放剂(。,oh删el openers,KCOs)的特征。令人兴奋的是,IPT是目前唯一能够透过血 脑屏障的选择性KCOS,故可以通过系统给药方式进行研究。本实验 室已有的研究工作表明,IPT参与调节中枢o 和 DA的代谢。本文 研究工作从整体一递质一分子水平等多层次研究 IPT的作用,阐明 K。。通道与可卡因成痛的相关性,为IPT发展为治疗可卡因成痛的药 物积累学术与实验基础。 一、IPT对忘、馒性可卡囚引起的小么自主活劝以及大鼠脑内DA和 *山合量变化的影响 1、IPT对急性可卡国引起的小鼠行为活劝变化的形响 目 的:在整体水平研究IPT对可卡因的作用的影响。方法与实砍分 缸:纯种昆明小鼠,雌雄各半,随机分为4组:1)对照组:腹腔注 射生理盐水20ml从g;2)可卡因处理组:腹腔注射可卡因30mg从g 3)1*T单独处理组:腹腔注射1*TO.乃二旮k巳4)1*T干预组:腹腔 注射1*TO.乃*旮吨,5加n后再次腹腔注射可卡因30m旮吨。利用自 主活动箱测定小鼠给药前后的活动次数。结 果:急性给予可卡因o llg/kZ,叫显著增加小鼠的自主活动(P<0* 1,与对月组相上);单独 给予 IPTo.75rug从g,lp)对小鼠的自主活动没有影响;预先给子 IPT N.乃二卓吨,呐不影响急性可卡因引起的小鼠活动次数增加。结 沦: 在整体水平 IPT不影响急性给予可卡因引起的小鼠自主活动增加。 〕 南京医科大学顾士学位论文 入IPT对志性可卡因引起的大鼠脑内DA和GItl令量变化的形响 目 的:研究IPT对急性可卡因作用的大鼠伏隔核、纹状体和额 叶皮层的DA和* 含量变化的影响。 方法与实验分组:雄性SD大鼠,随机分为4组:1)对照组。 腹腔注射生理盐水2二l吨Z2)可卡因处理组:腹腔注射可卡因扣 mg/kg ; 3)IPT 0.75 mg/kg干预组:腹腔注射 IPT 0*5 mg/kg s min 后再次腹腔注射可卡因 30 mg从g; 4)IvT.s mg从g +预组:腹腔注 射 IPT.5 mg从g,5 min后再次腹腔注射可卡因 30 mg从g。最后一次 给药后 30min处死动物,取出伏隔核、纹状体和额叶皮层,称重,匀 浆,AI。O。吸附法提取 DA,HCIO。酸化沉淀法提取0,利用高效液 相色谱(HPLC)结合电化学检测和荧光检测手段测定各脑区 DA和 Gill的含量。 sl: 1)急性给予可卡因 门 0 mgilig,…显著增加大鼠纹状体和伏隔 核的 DA含量,I匕对照组分另IJ提高了 23.6o和 25.lO(P<0


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 马虹,何建桂;钾通道开放剂在心血管疾病中的应用进展[J];临床内科杂志;1996年03期
2 沈建中,郑秀凤;血管平滑肌钙激活钾通道及其调节机制[J];中国药理学通报;1998年06期
3 范梦柏,赵进明,王子林,秦建平;缺血预处理中ATP敏感性钾通道的作用[J];山西临床医药;1998年03期
4 李明华,刘龙,张贵卿;钾通道阻滞剂及Ⅲ类抗心律失常药[J];新乡医学院学报;1998年02期
5 郭连峰,王雯,张立克;钾通道阻滞剂对缺血/再灌注室性心律失常的影响[J];首都医科大学学报;1999年02期
6 叶春玲,沈兵,吕艳青,钟玲,熊爱华,蒋家华;链脲佐菌素诱导的糖尿病早期小鼠胸主动脉钾通道变化[J];中国病理生理杂志;2003年05期
7 杜以梅,唐明,刘长金,洪志刚,柯琴梅,狄久芳,骆红艳,胡谋先,胡新武,席姣娅,唐碧,Jurgen Hescheler;Kv1.2、Kv1.5、Kv2.1钾通道在缺氧性肺血管收缩中的作用[J];中国病理生理杂志;2004年09期
8 梁捷;史继新;;蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛中钾通道的变化(英文)[J];中国临床康复;2006年34期
9 谭戈;孙善全;冉建华;孙晓川;肖虹;宋彧;刘科;;内向整流性钾通道4.1在人星形细胞瘤中的表达变化研究[J];中国肿瘤临床;2007年17期
10 贾勇圣;孙洪良;赵杰;李昕;郑建全;;HERG钾通道抑制——祸兮?福兮?[J];医学与哲学(临床决策论坛版);2007年09期
11 郭鲁燕;;衰老过程中钾通道的氧化损伤引起进行性感觉功能缺失[J];中国病理生理杂志;2009年08期
12 罗健;张源明;马克涛;司军强;梁平;;自发性高血压大鼠和Wistar大鼠淋巴细胞Kv通道表达差异[J];生理学报;2010年04期
13 彭芬芬;阳晓;李赟;余学清;;钾及钾通道在免疫中的作用[J];免疫学杂志;2011年04期
14 曾晓荣;朱寄天;贲立恒;;cAMP依赖的蛋白激酶激活猪冠脉平滑肌钙激活的钾通道[J];四川生理科学杂志;1992年Z1期
15 王瑞芳,许国友,华维一;第Ⅲ类抗心律失常药的研究[J];药学进展;1994年02期
16 张孝清;细胞膜超极化与脑血管调节[J];国外医学.脑血管疾病分册;1997年01期
17 肖欣荣;低氧性肺血管收缩反应研究进展[J];国外医学.呼吸系统分册;1998年03期
18 叶英,喻田,余志豪,刘兴奎,阳世光;钾通道开放剂对离体兔心肌缺血/再灌注损伤的保护作用[J];中华麻醉学杂志;1999年11期
19 黄浩,李晓明,龚良维,高天明;钾通道阻断剂对大鼠海马神经元迟发性死亡的保护作用[J];解剖学研究;1999年02期
20 孙继虎,王春安;第三讲 电压门控离子通道[J];中国神经科学杂志;2000年03期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 魏晓莉;孙洪良;华南;张诚;闫海涛;郑建全;;ZC88阻断HERG钾通道抑制肿瘤细胞增殖[A];2011医学科学前沿论坛第十二届全国肿瘤药理与化疗学术会议论文集[C];2011年
2 贾大林;齐国先;曾定尹;;ATP敏感性钾通道开放剂克罗卡林、JTV和KRN对大鼠冠状动脉流量及心功能的影响[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
3 赵鸿;;大电导钾通道(BK)在创伤性脑损伤神经细胞钙超载机制中的作用[A];中华医学会急诊医学分会第十三次全国急诊医学学术年会大会论文集[C];2010年
4 王宁波;汪溪洁;马璟;;新型酪氨酸酶抑制剂PA1106对hERG钾通道电生理功能的影响[A];中国毒理学会第三届中青年学者科技论坛暨2011年全国前列腺药理毒理学研讨会论文集[C];2011年
5 张少华;;不同剂量4-AP对气道反应性的影响[A];湖北省暨武汉市病理生理学会第十二届学术年会论文汇编[C];2004年
6 周逸;唐其柱;史锡滕;王滕;付金容;;葛根素对豚鼠心肌线粒体ATP敏感性钾通道的作用[A];中华医学会心血管病分会第八次全国心血管病学术会议汇编[C];2004年
7 潘红阳;高琴;陆源;夏强;;钙激活钾通道的开放参与葛根素的心肌保护作用[A];中国生理学会第五届全国心血管、呼吸和肾脏生理学学术会议论文摘要汇编[C];2005年
8 王中峰;施玉樑;;对钾通道的阻遏与抗肉毒效应[A];2003’离子通道、受体与信号转导专题研讨会专辑[C];2003年
9 罗兴林;杨艳;李秀芹;;主动脉平滑肌钙激活钾通道增龄变化的实验研究[A];第七届全国老年医学学术会议暨海内外华人老年医学学术会议论文汇编[C];2004年
10 李璐;李建国;;酮色林阻断Kv1.3钾通道和HERG钾通道的作用机制研究[A];第三届重症医学大会论文汇编[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 孙洪良;4-氨基哌啶类化合物ZC88抗肿瘤活性及机制的研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2011年
2 姚小鹏;钾通道活性与培养大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖和凋亡关系的研究[D];第二军医大学;2001年
3 杨林杰;ClC-3氯通道和IK1钾通道在细胞容积调节和迁移中的作用[D];暨南大学;2012年
4 康劲松;淋巴细胞钾通道在应激引起的神经免疫调节变化中的作用[D];吉林大学;2005年
5 张丽平;稀土离子对NIH3T3和MC3T3细胞增殖及细胞膜钾通道的作用研究[D];山西大学;2010年
6 徐仁德;CD4~+CD28~(null)T细胞钾通道作为急性冠状动脉综合征患者免疫调节靶点的研究[D];华中科技大学;2012年
7 邱梅红;VEGF的神经保护机制之一——诱导Kv1.2钾通道蛋白的磷酸化[D];复旦大学;2003年
8 佟倩;ACEI诱导的延迟心肌保护作用及与ATP敏感钾通道的关系[D];吉林大学;2004年
9 薛绍武;稀土对保卫、叶肉细胞钾通道以及气孔、蒸腾作用的影响[D];山西大学;2005年
10 田苗;大鼠视网膜无长突细胞上离子通道的表达及其调制[D];青岛大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 胡平;缺血预处理保护严重脑缺血对大鼠海马CA1锥体细胞的损伤并抑制大电导钙依赖性钾通道活动[D];第一军医大学;2002年
2 卢安东;内毒素对新生大鼠延髓呼吸中枢神经元ATP敏感钾通道的影响及其机制研究[D];第二军医大学;2010年
3 牛晓立;钾通道开放剂预处理对兔离体基底动脉缺氧—复氧损伤的保护作用[D];南京医科大学;2003年
4 庄宁宁;氧化苦参碱对心室肌细胞膜钠、钾、钙离子通道电流影响的研究[D];暨南大学;2003年
5 郭丽芬;急性冠脉综合征患者淋巴细胞电压依赖性钾通道的变化[D];华中科技大学;2007年
6 毛讯;氟康唑对hERG钾通道电生理功能的影响[D];郑州大学;2010年
7 刘昀;ATP敏感性钾通道与可卡因成瘾的相关性及埃他卡林作用的研究[D];南京医科大学;2003年
8 沈红;新型K_(ATP)开放剂—盐酸埃他卡林对慢性低氧大鼠肺动脉平滑肌K_(ATP)通道mRNA的影响[D];南京医科大学;2004年
9 宋静;三甲基氯化锡引发大鼠低血钾症的分子机理探讨[D];山西医科大学;2005年
10 汪溪洁;铅对大鼠海马神经元钾离子通道毒性作用的电生理研究[D];南京医科大学;2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 王雪飞;钾通道太“活跃”导致痴呆[N];健康报;2004年
2 ;钾离子通道药物作用的新靶点[N];中国医药报;2003年
3 衣晓峰;抗心律失常中药为何疗效有限[N];医药经济报;2003年
4 记者侯玉岭 泽雯;脑健康研究成果的集中检阅[N];中国医药报;2009年
5 余志平;新研究推动神经学发展进程[N];中国医药报;2003年
6 刘海英;酒精在脑中的作用点被找到[N];科技日报;2009年
7 李虎军 朱也旷;“院士主要是做服务的”[N];南方周末;2004年
8 衣晓峰;哈医大2型糖尿病研究成果丰硕[N];中国医药报;2005年
9 聂松义;多种M受体亚型参与心脏调节[N];中国医药报;2002年
10 衣晓峰;抗心律失常中药疗效有限得到证实[N];中国医药报;2003年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978