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三氧化二砷对小鼠黑素瘤的抗肿肿瘤作用及机制研究

侯麦花  
【摘要】:恶性黑素瘤在世界范围内的发病有逐年增加的趋势,其恶性程度极高,临床缺乏有效治疗手段。目前通常采用的治疗方案包括手术切除、生物治疗、放射治疗及化疗效果均不理想。近年来黑素瘤的化学药物治疗没有取得突破性进展,临床化学药物治疗中最有效的药物仍是氮酰咪胺(dacarbazine,DTIC),显效率约20%,其余依次为卡氮介显效率18%、甲环亚硝脲显效率16%、顺铂(cisplatin)显效率15%。DTIC联用两种及三种药物疗效提高到24%及31%,但毒性反应显著增加。总的来说,恶性黑素瘤仍是对现有化疗药物极不敏感的恶性肿瘤之一。因此须寻求更为有效的化疗药物及制定联合化疗方案。 三氧化二砷是中药砒石的主要成分,传统主要用于治疗梅毒、类风湿性关节炎、哮喘、疟疾、痢疾等病证。低剂量砷剂在临床较为常用,其中最常用于恶性肿瘤的治疗,包括外用治疗恶性黑素瘤等。三氧化二砷还用于治疗白癜风、花斑癣、银屑病等皮肤病。微量三氧化二砷还有刺激造血及促进细胞增殖作用。西方曾采用含亚砷酸的溶液治疗肿瘤,但一直未受重视。 20世纪70年代后,张亭栋等发现单用的As_2O_3注射液对急性早幼粒细胞白血病(APL)的疗效显著,此后得到多位学者证买。1996年陈国强、陈竺等证实三氧化二砷是通过诱导肿瘤细胞分化和凋亡而发挥抗瘤效应,临床治疗浓度是相对安全的。近年三氧化二砷对各种肿瘤包括实体瘤的作用及机制研究进展较快。但对黑素瘤的作用及其机制尚未见相关报道。因此非常有必要研究三氧化二砷对黑素瘤的抗肿瘤作用,为黑素瘤的治疗提供新的有效药物,并拓宽三氧化二砷的 南京医科大学博1学位论文 疾病谱。 本研究观察三氧化二砷及其联用抗氧化剂维生素C对小鼠 黑素瘤细胞增殖、凋亡、分化的影响,并在小鼠皮肤黑素瘤模 型,检测三氧化二砷对小鼠移植性肿瘤的生长、体积及瘤重影 响,探讨其治疗黑素瘤的机制。共分二部分论述: 一、三氧化二砷对小鼠黑素瘤细胞Cloudman 591的作用 分别以不同浓度三氧化二砷作用小鼠黑素瘤Cloudman 591细 胞,显示其对黑素瘤细胞的作用随浓度高低而影响不同,高浓度时诱 导肿瘤细胞凋亡,中浓度时主要抑制肿瘤细胞生长,低浓度促进细胞 增殖细胞形态发生改变,并向成熟细胞分化。 合成黑素是黑素细胞功能的体现,591是黑素含量极低的黑素瘤 细胞,检测低浓度三氧化二砷对黑素瘤细胞黑素含量及酪氨酸酶活性 发现,黑素瘤细胞在增殖的同时,细胞形态发生改变、黑素含量增加, 酪氨酸酶活性增强,该作用可被长时程PKC激活剂TPA所阻断。这 些结果提示黑素瘤细胞在低剂量三氧化二砷作用下可向正常黑素细 胞分化,该过程与PKC途径密切相关。 由于黑素瘤细胞对三氧化二砷诱导凋亡的敏感性显著低于APL, 本研究进一步观察了联合应用维生素C对黑素瘤生长抑制及细胞凋 亡的影响,发现联用维生素C明显增强其抑制黑素瘤细胞生长,凋 亡率显著增加,三氧化二砷联合应用维生素C为临床治疗恶性黑素 瘤细胞提供了新途径。 二、三氧化二砷对黑素瘤荷瘤鼠作用的实验研究 为进一步证实三氧化二砷对黑素瘤的体内抗肿瘤作用,本研究选 择小鼠移植性肿瘤黑素瘤模型,以不同剂量三氧化二砷腹腔注射给 药,连续用药Zld,以顺铂为阳性对照药,结果显示sm创k留d三氧 南京医科大学博厂学位论文 化二砷可明显抑制黑素瘤生长,Zmg众g/d及lm留k留d三氧化二砷显 著抑制肿瘤生长,并显著延长荷瘤鼠生存期。 lmg/k留d三氧化二砷与维生素C(40mg/k留d)联用可明显增强 三氧化二砷对荷瘤鼠的肿瘤抑制作用,其抑瘤效应与smg爪g/d三氧 化二砷组相当,但生存期明显延长。因此联合应用维生素C与三氧 化二砷有可能用于临床黑素瘤的治疗,但其剂量、用药途径、疗程尚 有待探讨。 经光镜组织学研究观察发现联用维生素与三氧化二砷组瘤组织 明显减少,瘤组织中瘤细胞数目明显减少,瘤细胞体积明显增大,细 胞结构消失,呈透明状,细胞核固缩、缩小或消失;流式细胞仪检测 发现,联用维生素C组凋亡细胞率明显增加,高于其他各组;电镜 超微结构观察可见单用三氧化二砷组黑素瘤细胞核明显缩小,核/质 比明显降低,核仁减少或消失,黑素体增多,呈典型的分化形态,联 用维生素C及三氧化二砷组细胞呈细胞核固缩、碎裂,染色质边集, 呈典型的凋亡形态。提示联用维生素与三氧化二砷可诱导鼠皮肤黑素 瘤细胞凋亡,并可诱导其向成熟细胞分化。这可能是其抑制黑素瘤生 长的主要机制。


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