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新型高效重组腺相关病毒载体的构建及其在肺癌基因治疗中的应用研究

吴剑卿  
【摘要】:第一部分 FKBP52对羟基脲处理的重组腺相关病毒载体基因转导效率的影响 酪氨酸磷酸化的细胞蛋白FKBP52抑制重组腺相关病毒DNA的第二链合成,从而抑制基因表达。为进一部探讨FKBP52对AAV介导的基因转导效率的作用,我们建立了野生型(WT)FKBP52、杂合型(HE)及FKBP52基因敲除(KO)鼠胚纤维母细胞系(MEFs)。传统的单链AAV不能有效地转导野生型FKBP52鼠胚纤维母细胞(WT MEFs),在杂合型及FKBP52基因敲除鼠胚纤维母细胞中的转导效率也未见显著增加。在这些细胞中,AAV不能有效地转运至细胞核。羟基脲(HU)处理后能使AAV在WT MEFs中的转导效率提高25倍,但是在KO MEFs中AAV转导效率仅提高4倍。为避免AAV第二链合成的影响,进一步采用自身互补的AAV载体进行研究,结果发现,HU能使WT MEFs AAV基因转导效率增强23倍,但在KO MEFs中转导效率仅增加4倍。提示,HU处理后KO MEFs中转导效率未增加的原因并非由于AAV第二链的合成障碍所致。HU处理后,59%的AAV基因组DNA出现在WT MEFs细胞核,KO MEFs细胞核中为28%,提示HU介导的AAV转运通路在KO MEFs中存在缺陷。当KO MEFs转染FKBP52表达质粒后,HU处理所介导的基因


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