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人致癌物代谢酶及其自然变异体的功能研究

王守林  
【摘要】:第一部分 CYP2A13代谢活化黄曲霉毒素B1的功能性鉴定 黄曲霉毒素B1(AFB1)污染是一个全球性的公共卫生问题,在发展中国家问题尤为严重。尽管AFB1是一种公认的肝致癌物,但许多流行病学的研究表明,呼吸道吸入AFB1与人群肺癌的发生有着密切的关系。AFB1需要经过细胞色素P450(CYP)的代谢活化才具有致癌性。以往的研究表明,CYP1A2和CYP3A4是人肝脏中代谢AFB1的主要P450酶,尤其是CYP1A2与人低浓度接触AFB1的代谢活化有着密切的关系。但由于CYP1A2主要在肝脏中表达,而在肺脏中甚微,因而至今还不清楚在人肺脏中究竟哪些CYPs在AFB1的代谢活化中发挥关键性的作用。需要指出的是,虽然化学致癌物在其靶组织中原位代谢活化的重要性早获公认,我们对主要在肝外组织表达的CYP亚型酶的分布和功能的了解远不如对肝内CYP亚型酶的了解。CYP2A13基因位于人19号染色体长臂的CYP2A-T基因簇,主要在人呼吸系统组织中表达。尽管CYP2A13基因组DNA在1995年首次被克隆并且其mRNA随后在人组织中被检测到,但由于其氨基酸序列特征与无功能的CYP2A7以及CYP2A6~*2相似,因而被认为是没有功能的CYP酶,也很少有与CYP2A13有关的研究报道。直到2000年,CYP2A13才被首次证明是代谢NNK(一种主要的烟草特异性的致癌物)、尼古丁和可替宁最有效的CYP酶,其代谢能力比传统的CYP2A6强数十倍。本研究以生物化学手段(酶反应学)和细胞及分子生物学手段侧重研究了CYP2A1 3对AFB1的代谢活化能力及其功能,并与传统的AFB1代谢酶CYP1A2进行比较,研究结果证明了CYP2A13是一种全新的、高效的AFB1代谢酶,这不仅为AFB1可诱发人肺癌提供了机理上的有力证据,而且为今后寻找


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