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地塞米松部分通过Foxol转录因子抑制胰岛β细胞内PDX-1因子

张雄飞  
【摘要】: 糖皮质激素类药物,在临床上广泛应用于治疗多种疾病,但长期、大量地使用会产生一些严重的副作用,其中包括类固醇性糖尿病(steroid diabetes mellitus,SDM)。类固醇性糖尿病发生的分子机制仍不十分清楚。FoxO蛋白家族作为胰岛素/胰岛素样生长因子(INS/IGF)信号通路中的关键调节因子,在胰岛β细胞功能障碍中可能发挥着重要作用。在本研究中我们探讨了糖皮质激素类药物地塞米松对胰岛β细胞系RINm5F内FoxO家族成员Foxol表达及活性的影响。结果发现地塞米松能够诱导RINm5F细胞内Foxol的表达,且该作用是糖皮质激素受体(GR)依赖性的。此外,地塞米松可以下调Foxol的磷酸化水平及其上游的磷酸化AKT水平,并且PI3-K/Akt信号通路的激动剂IGF-1能够逆转该作用。然而,糖皮质激素受体竞争性拮抗剂不但不能拮抗地塞米松下调p-AKT及p-Foxol蛋白水平的作用,而且还发挥了与地塞米松类似的作用。PDX-1作为Foxol在胰岛β细胞内重要的靶基因,其表达水平下降与胰岛β细胞功能障碍相关。萤光素酶报告基因方法显示地塞米松可以促进RINm5F细胞内Foxol的转录活性。通过RNA干扰实验,我们发现地塞米松部分通过增加活性Foxol抑制PDX-1基因表达。另外,我们的研究初步表明地塞米松通过增加活性形式的Foxol即核内Foxol引起PDX-1核输出。 总之,我们的研究表明地塞米松能够部分通过增加活性Foxol抑制PDX-1基因表达,并且地塞米松可能通过增加活性形式的Foxol即核内Foxol引起PDX-1核输出。本研究结果为理解地塞米松引起类固醇性糖尿病和胰岛β细胞功能障碍的分子机制提供了新视点。


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