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自主研制镍钛合金左心耳封堵器防治心房颤动栓塞性并发症的基础与临床研究

史爱武  
【摘要】: 第一部分快速左心耳起搏心房颤动动物模型的建立及经胸超声心动图房室结构及功能变化的评估 背景和目的:随着介入心脏病学的发展,经皮左心耳封堵防治心房颤动(简称房颤,Atrial Fibrillation,AF)栓塞性并发症日益受到重视。房颤动物模型的建立是进行左心耳封堵研究的基础。本研究旨在探讨高频率左心耳起搏建立猪慢性心房颤动模型,经胸超声心动图观察实验动物心脏结构和功能的变化,为进一步对房颤模型动物施行左心耳封堵建立基础。 方法:12只苏钟种猪随机分为实验组及对照组,实验组6只,开胸将起搏电极固定在左心耳根部,高频率脉冲发生器植入左侧背部囊袋,术后恢复1周后起搏器以500次/分的频率快速起搏左心耳8周;对照组采用同样方法固定起搏电极并植入高频率脉冲发生器,但始终不起搏,同样观察8周。术后心电图定期监测起搏、心房颤动的发生情况,超声心动图观察实验动物左房内径(LAD)、心室收缩及舒张末左房面积(LADs-A、LADd-A)、左房射血分数(LA EF)、左室舒张及收缩末内径(LVDd、LVDs)、左心室短轴缩短率(LV FS)、左心室射血分数(LV EF)等变化。 结果:实验组5只猪完成了实验,术后2周复查心电图,1只猪发生房颤,起搏8周3只猪发生阵发性房颤,1只未发生房颤;对照组则未发生任何心律失常情况。实验组动物LAD、LADs-A、LADd-A、LVDd、LVDs明显增大,分别由术前的2.5±0.12cm,6.21±0.93cm~2,3.63±0.35cm~2,3.46±0.15cm,2.14±0.09cm至起搏8周后的3.44±0.21cm,8.51±1.04 cm~2,4.99±0.29 cm~2,4.06±0.18cm,2.92±0.15cm(p<0.01),LAEF、FS、EF降低,分别由术前的63.8%±0.04,37.8%±0.03,69.2%±0.04降至起搏8周后的53.2%±0.05,27.8%±0.02,54.8%±0.04(p<0.01)。 结论:高频起搏左心耳是建立猪心房颤动模型的有效方法;快速心房起搏导致左房左室增大及心功能减退;超声心动图是监测房颤模型建立过程中心房、心室结构和功能变化的有效手段。 第二部分自主研制的镍钛合金左心耳封堵器封闭左心耳防治心房颤动栓塞性并发症的在体动物实验研究 背景:心房颤动患者是血栓栓塞性并发症的高危人群,非瓣膜性和瓣膜性房颤病人脑栓塞发病率分别是正常人的6和18倍。房颤患者发生系统栓塞的栓子绝大部分来源于左心房,而左心房的栓子90%以上来自左心耳。近年来,左心耳封堵术的发展为房颤合并栓塞高危因素、服用华法令禁忌证的患者提供了新的治疗选择。国外目前已设计一些左心耳封堵装置如PLATTO,Amplatzer和Watchman filter system等,然而由于装置的不稳定、容易损伤左心耳、可能导致心包填塞等因素,有必要研制新型左心耳封堵器封闭左心耳防治心源性栓塞性并发症。 目的:采用自主研制的新型镍钛合金左心耳封堵器对实验动物猪行左心耳封堵,探讨新型封堵器的有效性和安全性,为进一步的应用于临床提供依据。 方法:17只苏钟种小型猪随机分为实验组和对照组,实验组12只猪采用新型左心耳封堵器成功施行左心耳封堵,对照组5只猪操作步骤相同而不施行左心耳封堵。于封堵术前、后各观察时间点对实验动物进行系统研究:1、经胸超声心动图评价新型封堵器的封堵效果及其封堵对实验动物左心房、室功能、二尖瓣及肺静脉血流动力学的影响;2、封堵后不同时间点血液学指标的检测,包括全血白细胞及血小板含量、炎性细胞因子、血栓前状态分子标记物、金属镍离子浓度、钠肽浓度等的检测;3、大体标本、扫描电镜等方法评价封堵器表面的内皮化;4、病理检查脑、肾、脾、肺等脏器在封堵器植入后有无栓塞导致的缺血或坏死。 结果: 1.经胸超声心动图研究 表明新型封堵器可以有效的封闭左心耳,实验组封堵后各观察时间点左房功能指标参数LA EF、LAV max、LAV min、LA FF、LA SV等与术前相比无显著性差异;左室功能指标参数术后2周内E/A、LV FS、LV EF降低,Tei指数升高,与术前相比具有显著性差异,这种差异4周恢复术前水平;封堵术前后肺静脉及二尖瓣口血流没有明显差异。对照组术后各观察时间点上述参数与术前相比均无显著性差异。 2.心内封堵材料表面的内皮化 左心耳封堵术后4周,大体观察封堵器表面可见半透明、平整光滑的内膜层,未见血栓附着,其左房面与左房已有良好连接。扫描电镜结果:封堵器心房面可见少量内皮细胞生长,封堵器与左房接触部位可见胶原纤维组织紧密连接并可见内皮细胞生长。术后12周,封堵器表面半透明、平整光滑的内膜层较术后4周增厚,电镜可见封堵器表面有较多量的内皮细胞覆盖,细胞排列紧密,内皮细胞与邻近的心内膜内皮细胞相移行。 3.血液学指标研究 ①实验组与对照组WBC于术后即刻升高,但没有达到统计学意义(p>0.05),两组PLT于术后即刻明显升高,与术前相比,差异明显(p<0.01),术后4周、12周与术前相比均没有明显差异(p>0.05)。封堵组与对照组IL-6、CRP水平在术后即刻均较术前增加(p<0.05);术后4周和12周IL-6、CRP较术前比较无统计学意义(p>0.05)。封堵组与对照组比较,术后各时间点IL-6、CRP水平无统计学意义(p>0.05)。 ②血浆金属镍含量的变化血浆镍含量在植入后4周时浓度最高,术后12周较术后4周有所下降,与术前相比,均具有显著差异(p<0.001和p<0.01)。 ④实验组与对照组两组于术后即刻vwf、D-D含量有所升高,但没有达到统计学意义上的差异(p>0.05);两组Ps、Fg含量于术后即刻升高,与术前相比,差异明显(p<0.05或p<0.01),术后4周和术后12周与术前相比均没有明显差异;两组间术前、术后各时间点比较均没有明显差异(p>0.05)。 ⑤术后4周及术后12周ANP含量较术前明显减少,有显著性差异(p<0.05或p<0.01),术后即刻较术前减少,但无明显差异(p>0.05);BNP含量于术后即刻、术后4周明显升高,与对照组相比有显著性差异(p<0.05),术后12周恢复术前水平(p>0.05)。 4.病理学研究脾、肝、肺、脑、肾等脏器没有发现栓塞或梗死;在封堵器表面没有血栓形成和金属材料的腐蚀;封堵术后2周可见心房肌炎性细胞浸润明显,术后4周炎性反应明显减轻,术后12周炎性反应基本消失。 结论: 1.超声心动图可以术前筛选封堵动物、评价新型封堵器的封堵效果及其封堵对实验动物心功能、肺静脉、二尖瓣血流动力学的影响。 2.左心耳封堵术对实验动物的左房功能、二尖瓣及肺静脉血流没有明显影响,对左室功能影响在4周恢复术前水平。自主研制的新型左心耳封堵器可以安全有效的封堵左心耳。 3.左心耳封堵术后4周,封堵材料表面的内皮化已经初步形成。 4.血浆镍离子含量在术后4周浓度最高,提示封堵器表面的内皮化形成阻碍了镍离子的进一步释放。 5.两组动物术后均出现炎性细胞浸润、血小板活化及高凝状态,4周后恢复术前水平,新型左心耳封堵器生物相容性良好。 6.左心耳封堵对钠肽水平的分泌具有一定的影响,ANP水平分泌降低,BNP水平升高。 7.新型左心耳封堵器植入后,脑、肾、脾、肺、肝等脏器没有出现栓塞导致的缺血或坏死。 第三部分心房颤动与非心房颤动患者左心耳形态学的对比研究 背景:近年来,有报道对于房颤合并栓塞高危因素、服用华法令禁忌证的患者,采用左心耳封堵术这一新的治疗方法,防治心源性栓塞并发症。虽然国外目前已设计一些装置如PLATTO、Watchman filtersystem等施行左心耳封堵防治体循环栓塞,然而由于装置的不稳定、容易损伤左心耳、可能导致心包填塞等因素,有必要设计新型左心耳封闭器施行左心耳封堵,新型封堵器的设计有赖于房颤患者左心耳解剖形态研究的系统资料。 目的:本研究通过左心耳造影对心房颤动和先天性心脏病房间隔缺损(简称房缺,congenital atrial septal defect,ASD)患者进行左心耳形态学研究,以便为设计可以达到稳定封堵左心耳的新型左心耳封堵器提供依据。 方法:随机选取拟进行房颤的射频消融(radiofrequency catheterablation,RFCA)治疗以及房缺的介入封堵治疗的90例患者进行研究,术前所有患者行经食管超声心动图(transesophageal echocardiography,TEE)检查,排除左心耳血栓患者15例,余75例患者纳入左心耳形态学研究。纳入研究的患者分为AF组(45人)和ASD组(30人),两组患者在射频消融或介入封堵治疗前均进行左心耳造影以观察左心耳的形态及分叶情况,测量左心耳入口内径、长度、高度、左心耳最大和最小面积等指标,并计算左心耳排空率。 结果:通过左心耳造影将左心耳形态分为筒形、类圆形、爪形、蝌蚪形、鸭嘴形、剑形、柳叶形和不规则形等八种类型。58%的房颤患者左心耳体部是筒形而且多为单叶;房缺患者20%为类圆形、23%为不规则形,而且分叶多为二叶或多叶。与房间隔缺损患者相比,房颤患者具有较大的左心耳入口内径(20.9±2.9mm vs 12.0±2.5mm,p<0.001)、长度(40.4±5.7mm vs 28.5±6.5mm,p<0.001)、宽度(21.1±4.1 mm vs 14.6±3.6mm,p<0.001)、高度(10.3±3.9 mm vs 3.1±0.9mm,p<0.001)、左心耳最大面积(529.6mm~2±63.7mm~2 vs 362.0±105.1mm~2,p<0.001)和最小面积(352.8±60.1mm~2 vs 207.0±66.2mm~2,p<0.001)等,但是具有较小的左心耳排空率(33.6%±0.05Vs 41.0%±0.05,p<0.001)。 结论: 1.左心耳形态多样,房颤患者左心耳多为筒形、单叶,而房缺患者多为类圆形和不规则形、二叶或多叶。 2.房颤导致左心耳扩大(包括左心耳入口内径、长度、面积等指标)和心耳排空率的降低。 3.左心耳封堵器的设计应该考虑房颤患者左心耳的形态和大小以达到更好的封堵效果。 第四部分应用多普勒组织成像技术对房颤射频消融治疗前后心房肌运动速度、应变及应变率的研究 背景:心房颤动是一种常见的心律失常,房颤心房组织结构的改变导致电传导的损害,继而导致房颤的发作。房颤患者的心房重塑导致了心房僵硬度的增加,在房颤导致的左房结构重塑之前心房的顺应性已经发生改变。射频消融是治疗房颤的一种有效的方法,目前对房颤复律前后心房肌运动特点尚缺乏系统研究。 目的:本研究在应用彩色多普勒超声心动图的基础上,采用定量多普勒组织成像技术(Doppler Tissue Imaging,DTI),分析健康人群、房颤患者射频消融治疗前后心房肌组织运动变化特点,探讨房颤的复发机制。 方法:常规方法进行超声心动图检查,在彩色组织速度成像条件下采集26例房颤患者、15例正常对照者心尖四腔、二腔切面的6个完整心动周期的动态图像,分别测定左房侧壁、右房游离壁、左房下壁、左房前臂、房间隔中部的收缩期、舒张早期和舒张晚期的最大心肌运动速度、应变率以及应变;接5MHz多平面探头于GE VIVID 7型彩色多普勒超声诊断仪,清晰显示左心耳切面,将脉冲多普勒取样容积置于左心耳入口处,测量左心耳峰值血流速度(充盈峰速度和排空峰速度)。取6个连续的心动周期左心耳入口峰值流速的平均值。对上述结果进行分析比较。 结果: 1.房颤组患者左房(LA)内径明显较正常对照组大(p<0.01);经食管超声心动图检查房颤患者组的左心耳排空速度及其时间速度积分与健康对照组相比明显降低,有显著性差异(p<0.05)。 2.与正常对照组相比,房颤患者组心房肌局部的应变、应变率在收缩期、舒张早期峰值(绝对值)明显减低,这种变化在心房肌的房间隔、左房侧壁、右房游离壁、左房下壁和左房前壁均存在,并有显著性差异(p<0.001);心房肌运动速度除右房游离壁心肌速度没有统计学差异外,余部位均有显著性差异(p<0.001)。 3.RFCA术后3月维持窦律组左房内径基本回复至正常范围,与房颤复发组比较两组间存在明显差异(P<0.05);TEE检查显示维持窦律组左心耳排空峰值流速显著高于房颤复发组(p<0.05)。 4.RFCA术后3月维持窦律组的收缩峰值速度较房颤复发组增加,但没有明显差异(p>0.05),而应变和应变率的改变则存在着显著差异(p<0.05或p<0.01);舒张早期,无论是心房肌局部的速度、应变、应变率在两组之间均没有明显差异。 结论: 1.超声心动图结合DTI在评估房颤射频消融治疗前后心房肌组织的运动特点及其功能变化方面具有一定的价值。 2.房颤患者具有明显增大的左房内径,RFCA术后3月维持窦性心律组左房内径基本回复至正常范围,窦性心律的维持与左房内径明显减小有关。 3.房颤患者RFCA术后具有较高的左心耳入口处血流排空速度、心房应变和应变率者具有较高的维持窦性心律的可能性。


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