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群体药代/药效动力学数据管理和分析的方法学研究

陈志扬  
【摘要】: 群体试验相关理论的提出已有数十年时间,但随着试验设计的复杂化,试验采集的数据量不断增大,对群体数据的管理和分析提出更高的要求。本文针对群体试验的数据管理、分析、模型建立系列问题展开深入的研究。 目的针对纸文档的数据采集管理模式存在的不足,寻找更为高效科学的电子化数据采集管理模式;通过对多种群体数据分析软件、分析方法的比较,为群体数据分析提供可行的分析思路和方法学参考;力求提高非线性混合模型建立的效率。 方法本论文采用以下方法完成一种新型第三代质子泵抑制剂(新药名称代号:KAV-RPZ)Ⅰ期临床试验项目的数据采集、管理、分析和建模工作:①基于Microsoft SQL Server数据库系统强大的后台管理、维护功能,我们课题组自主开发并应用了远程临床试验数据采集管理系统(Clinical Trial Database Management Sysetem,CT-DMS),通过该系统以实现项目在线构建、数据采集、角色权限管理、双份录入、在线核查、疑问平台、电子报表等复杂的数据采集管理功能;②选用两种最受公认的群体数据分析方法标准两步法(STS)和非线性混合效应模型法(NONMEM)分别对KAV-RPZⅠ期临床试验项目进行分析、建模。STS法仅可获取KAV-RPZ每个受试者的药代动力学参数和个体间差异、协变量、部分参数与剂量间的线性关系等信息。而NONMEM法则建立该项目的群体药代动力学、群体药代-药效联合模型并获取相应的群体结构参数、固定效应和变异分布;③采用流行的计算机程序开发语言Microsoft Visual C#.NET结合通用的统计学编程语言S-PLUS开发了数据库格式、结构转换软件DFT(Database Format Transfer)和群体数据建模辅助软件Win-NONMEM,后者用于实现项目管理、控制流文件自动生成、加强输出结果的管理等功能。 结果①自主开发群体数据管理和分析的系列软件CT-DMS、DFT和Win-NONMEM,并成功应用到KAV-RPZ项目,取得预期的效果;②STS法求得KAV-RPZ试验项目每个受试者的药代动力学参数及其个体间差异特征,并由此得到协变量CYP2C19基因型与药代动力学参数具有良好的相关性,且对药代动力学参数的影响具有统计意义。不同剂量组的药代动力学参数AUC、AUC_e、C_(max)具有一定的线性关系;③NONMEM法成功建立KAV-RPZ大剂量组的群体药代动力学一级吸收一室模型,模型包含两个固定效应CYP2C19基因型和体重。同时也确立了KAV-RPZ的群体药代-药效动力学联合模型为带效应室的全参数Sigmoid模型。模型采用小剂量组群体药代动力学数据进行验证,验证结果满意。 结论①CT-DMS系统不仅能为KAV-RPZ的进度和数据质量控制提供了必要的技术保障。同时也适用于其他的大规模临床试验;②远程数据管理技术结合中期分析功能能即时地将试验结果反馈给主要研究者和申办方,有效地辅助决策、优化资源配置和降低试验风险;③KAV-RPZ项目采用STS和NONMEM法所创建个体药代动力学、群体药代动力学、群体药代-药效联合模型,这些模型均具有一定的代表性和临床应用价值,也可为群体药代/药效数据的分析提供了方法学的研究思路;④数据格式转换软件DFT和NONMEM辅助软件Win-NONMEM的联合使用可以便捷、高效的完成群体数据分析和模型建立工作。


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