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EGFR信号通路调控人肝细胞癌细胞增殖的分子机制的研究

蒋丽  
【摘要】: 研究背景: 原发性肝细胞癌(human hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,全球发病率还在不断上升,我国每年约有三十万人死于此病,年死亡率居世界第一位。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是由C-erbB l基因编码的具有酪氨酸蛋白激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)活性的跨膜受体,EGFR由胞外配体结合区、跨膜区和胞内区3部分组成,胞内区是其发挥酪氨酸激酶活性、介导信号转导的关键部位。EGRF普遍表达于人体的表皮细胞和基质细胞,临床研究显示,在许多上皮来源的肿瘤细胞,如乳腺癌、非小细胞性肺癌、肾癌、卵巢癌和结肠癌中都存在EGFR的过表达,但是,EGFRaHCC发病进程中的作用尚不十分明确,还有待进一步证实。近年有研究报道,EGFR信号转导通路在正常组织中多呈关闭状态,而在肿瘤组织中被激活开放,其下游信号转导通路主要包括Ras-ERK/MAPK,PI3K/AKT和JAK/STAT。其中Ras-ERK/MAPK途径与增殖的关系较为密切。本实验采用免疫组织化学En Vision二步法观察EGFRa肝癌组织中的表达情况;应用EGFR激动剂和抑制剂处理人肝细胞癌细胞HuH7,观察EGFR活性改变对细胞增殖的影响,初步探讨HCC中的EGFR信号转导通路及其影响肿瘤细胞增殖的机制。 研究目的: 研究HCC中表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的表达及HuH7细胞内EGFR信号转导通路,探讨EGFR在促进肿瘤细胞增殖中的作用。 研究方法: 1.用常规方法培养人肝细胞癌细胞HuH7; 2.用免疫组织化学实验检测HCC组织中EGFR的表达; 3.用外源性EGF和AG1478处理人肝细胞癌细胞HuH7; 4.用western Blot实验检测人肝细胞癌细胞HuH7中EGFR、p-EGFR、p-ERK蛋白表达; 5.用WST实验检测细胞增长率。 研究结果: 1.在17例HCC患者癌组织中,EGFR的阳性表达率为100%(17/17);人肝细胞癌细胞HuH7中EGFR的表达明显高于正常肝细胞HL-7702。 2.外源性EGF(10μg/L)处理后,ERK和EGFR的磷酸化水平明显提高,同时细胞生长率提高9.2%,而EGFR特异性抑制剂AG1478(20μmol/L)能明显阻断EGF诱导的ERK、EGFR蛋白的磷酸化激活和促细胞增殖作用。 研究结论: HCC中,EGFR高表达,EGFR的激活主要通过受体磷酸化完成,活化的p-EGFR可能通过ERK/MAPK下游信号通路传递信息,调控HCC的发生发展。


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