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萆薢除痹汤经PI3K/AKT/mTOR通路调控NLRP3炎性体干预尿酸性肾病的机制研究

平凡  
【摘要】:目的:探讨尿酸性肾病的病因病机、辨证分型;探讨萆薜除痹汤是否通过下调PI3K/AKT/ mTOR通路,进而降低NLRP3炎性体的表达,发挥干预尿酸性肾病的作用。方法:理论方面通过查阅并分析相关文献,探讨尿酸性肾病的病因病机,及清热利湿法对尿酸性肾病临床疗效的荟萃分析。实验方面分成三个部分,实验一,筛选最优尿酸性肾病大鼠模型,从肾质量、黄嘌呤氧化酶、血尿酸、肌酐、尿素氮、肾组织病理等多个方面,比较三种尿酸性肾病大鼠模型的不同,观察不同造模方法对尿酸性肾病大鼠的肾损害程度,进而筛选更为合适的动物模型,为后续实验做铺垫。实验二,将动物分成6组(空白组,模型组,别嘌呤醇组,萆薜除痹汤高、中、低剂量组),利用腺嘌呤+乙胺丁醇ig造模。观察大鼠一般情况,制作肾脏病理切片,并进行肾组织病理评分,检测大鼠血清尿酸、肌酐、尿素氮,运用Western blot方法检测NLRP3、caspase-1、ASC蛋白,ELISA方法检测IL-1β, RT-PCR方法检测NLRP3、caspase-1、ASC、IL-1β mRNA的表达。实验三,大鼠巨噬细胞NR8383常规培养及传代,运用LPS刺激NR8383细胞,并用不同浓度萆薜除痹汤含药血清进行干预。ELISA方法检细胞上清液IL-1p的含量,Western blot法检测细胞p-PI3K, p-AKT, p-mTOR、NLRP3、caspase-1、ASC蛋白,RT-PCR方法检测细胞中NLRP3、 caspase-1、ASC、IL-1β mRNA的表达水平。结果:1理论研究结果尿酸性肾病基本病机是湿热之邪阻滞气机,导致经络不通,Meta分析显示运用清热利湿方药治疗本病,能够有效降低尿酸性肾病患者血尿酸、肌酐、尿素氮、尿蛋白等指标。现代医学研究认为,本病与PI3K/AKT/mTOR通路及下游NLRP3炎性体密切相关,通过调控此通路治疗尿酸性肾病,可能是治疗尿酸性肾病的重要机制。2实验研究结果2.1最优尿酸性肾病大鼠模型筛选:腺嘌呤+乙胺丁醇方法能够升高大鼠黄嘌呤氧化酶、血尿酸、肌酐、尿素氮的水平,并且肾组织出现大量尿酸结晶沉积,巨噬细胞浸润最为明显。2.2草薜除痹汤降低大鼠肾组织NLRP3炎性体的研究:萆薜除痹汤能够有效减少大鼠血清黄嘌呤氧化酶、尿酸、肌酐、尿素氮,降低肾组织活性氧的水平,病理结果提示:本方能够有效减少尿酸盐的沉积,减少炎性细胞浸润,降低其病理评分,降低NLRP3、 caspase-1、ASC、IL-1β蛋白和基因的表达。2.3萆薜除痹汤在NR8383细胞通过PI3K/AKT/mTOR调控NLRP3作用机制研究:萆薜除痹汤能够降低NR8383细胞中PI3K、AKT、mTOR磷酸化蛋白的表达,降低NLRP3、 caspase-1、ASC、IL-1β蛋白和基因的表达。结论:理论方面,清热利湿法是治疗尿酸性肾病的重要方法,能够有效降低血尿酸,并保护肾功能。NLRP3能够在痛风患者及实验动物中高表达,并且与肾损伤密切相关,故可能与尿酸性肾病具有密切相关性,通过调控PI3K/AKT/mTOR,可降低NLRP3炎性体的表达。实验方面,腺嘌呤+乙胺丁醇能够制造良好尿酸性肾病模型。萆解除痹汤具有良好的降低模型大鼠黄嘌呤氧化酶、血尿酸、肌酐、尿素氮等的作用,有效保护大鼠肾功能,降低炎症靶点NLRP3炎性体的表达。细胞实验证实,萆薜除痹汤可能通过降低PI3K.AKT.mTOR磷酸化,减少NLRP3表达,进而起到减轻炎症反应的作用。


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