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周仲瑛教授从痰瘀热毒辨治肺癌的临床经验及益肺解毒汤的抗肿瘤实验研究

王珊珊  
【摘要】:研究目的从多层次、多角度对国医大师周仲瑛教授治疗的肺癌病案进行挖掘分析,基于病机辨证总结其治疗肺癌的临床经验和学术思想,形成周仲瑛教授病机辨治肺癌的基本方案;同时对周教授治疗肺癌的基本方(益肺解毒汤)进行体外抗肿瘤实验研究,探讨其抗肿瘤效果及作用机制。研究方法(1)"人机结合,以人为本",即在跟随周仲瑛教授门诊抄方学习的基础上,结合论著学习、病案研习、名医访谈等,收集、整理周教授近10年来的肺癌门诊病案,严格按照诊断标准、排除标准筛选出符合纳入标准的病案共646例(共计2451诊次),建立病案数据库,运用频数法、关联规则和系统聚类等方法挖掘分析病案中证候、病机、方药之间的规律,提炼总结周教授辨治肺癌的临证经验、辨治方案和学术思想。(2)实验部分以人肺腺癌A549细胞为研究对象,正常条件下培养,再用低、中、高浓度的益肺解毒汤进行干预,运用MTT法观察其对A549细胞的增殖抑制作用,流式细胞术检测细胞的凋亡情况及细胞周期,Westernblot方法观察A549细胞凋亡相关蛋白的表达;使A549细胞在缺氧条件下培养,再用益肺解毒汤干预,在显微镜下观察细胞形态学改变,运用Transwell实验观察细胞侵袭能力,细胞划痕实验检测细胞迁移能力,Western blot方法观察A549细胞发生上皮间充质转化(EMT)相关的蛋白表达。研究结果(1)一般情况:646例肺癌患者,共计2451诊次,其中男性332例,共1557诊次,女性患者314例,共计894诊次,年龄最大的87岁,最小26岁,平均年龄61.75±10.05岁。(2)证候分布情况:涉及的临床表现共324种,主要的临床表现有咳嗽、少痰、口干、胸闷、胸痛等;涉及舌、脉象共61种,主要的舌脉有:质暗紫、质暗红、有裂纹,苔黄薄腻、苔薄黄腻、苔淡黄腻,脉滑、细、弦。(3)病机分布情况:病案中病机描述共133种,主要的病机有气阴两伤、痰瘀热毒、癌毒走注、痰瘀郁毒。主要的病理因素是痰、瘀、癌毒、热、气郁,最常见的病性因素为阴虚、气虚,主要的病位因素有肺、胃、脾、肾、肝。(4)常用方药分布:药物总计涉及345种,主要的药物有北沙参、南沙参、麦冬、山慈菇、泽漆、仙鹤草、太子参、猫爪草、白花蛇舌草、僵蚕、肿节风、薏苡仁、制南星、鳖甲、半枝莲、法半夏,使用频次超过400次的药物有46味,药物分祛邪、扶正、调理3大类,祛邪以清热解毒,化痰散结,活血化瘀,祛风通络攻毒,清肺化痰类药物为主,分别占10.93%,12.74%,9.45%,7.86%,5.09%;扶正以益气养阴,补益气血,滋补肝肾类药物为主,分别占16.48%,6.54%,4.80%;调理以健脾助运药物为主。(5)K-均值聚类法:对总体肺癌病案中涉及的345种药物进行聚类分析,并结合周教授本人意见,得出肺癌基本方:炙鳖甲,南北沙参,天麦冬,太子参,仙鹤草,制南星,山慈菇,泽漆,猫爪草,炙僵蚕,白花蛇舌草,半枝莲等18味(暂时公开14味)。采用聚类法进行分析,在较低距离尺度水平,发现若干药物与药物的相关性药物组合,如黄芪+党参+灵芝+鸡血藤,地骨皮+知母+桑白皮,泽漆+山慈菇,狗舌草+漏芦。(6)关联分析结果:通过关联规则分析肺癌最核心的药物组合为南沙参、北沙参、麦冬、山慈菇、泽漆;运用关联规则分析常见病机、病理因素与药物的相关性,例如:与痰瘀热毒阻肺相关联的药物包括:山慈菇、猫爪草、泽漆、僵蚕、薏苡仁、露蜂房、白花蛇舌草、肿节风、漏芦、白毛夏枯草等;与痰相关联的药物为:法半夏、僵蚕、露蜂房、猫爪草、制南星、泽漆、山慈菇、薏苡仁、苏子、白芥子、贝母等。(7)实验研究结果:益肺解毒汤能抑制A549细胞增殖,且这种作用呈时间和剂量依赖性,可减少A549细胞DNA的合成,使细胞阻滞于G0/G1期,并且呈现剂量依赖性,可促使其调亡,调亡率分别为(11.6±3.07%,22.70±2.33%,26.67±3.69%vs 8.07±2.62%),cleaved-caspase3、cleaved-caspase9蛋白表达均出现浓度依赖性上调,高剂量组差异显著(P0.05),p-jnκ、p-p38MARK、p-erk蛋白表达亦成浓度依赖性上调,高剂量组差异显著(P0.05)。缺氧可诱导细胞发生形态改变;益肺解毒汤干预后可抑制缺氧诱导的细胞形态改变、抑制细胞侵袭和迁移能力;与缺氧组相比,缺氧+中药组可上调E-cadherin,P-gsk-3β蛋白表达(P0.05),下调 Vimentin,Snail,β-catenin,P-Smad2/3 蛋白的表达(P0.05)。研究结论(1)痰瘀热毒、气阴两伤为本病的基本病机;病理因素以痰、瘀、热、癌毒为主;病位在肺,涉及脾、胃、肝、肾等脏腑。(2)周教授治疗肺癌强调祛邪重于扶正,采用清热解毒,化痰散结,活血化瘀,益气养阴等复法组方。基本方为:炙鳖甲,南北沙参,天麦冬,太子参,仙鹤草,制南星,山慈菇,泽漆,猫爪草,炙僵蚕,白花蛇舌草,半枝莲等18味(暂时公开14味)。治疗以基本方为主,随兼夹病机、症状加减。(3)益肺解毒汤能抑制肺癌A549细胞增殖、促进其凋亡,并且能抑制缺氧诱导的肺癌A549细胞的形态改变、侵袭、迁移能力及上皮间充质转化(EMT),其机制可能与抑制Wnt/β-catenin 通路有关。


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