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肾康制剂改善胰岛素抵抗减轻糖尿病肾病蛋白尿和足细胞EMT的临床和基础研究

吴薇  
【摘要】:[背景/目的]在我国,糖尿病肾病(DKD)是导致糖尿病(DM)患者进展至终末期肾病(尿毒症)的重要病因。对于三级预防的DKD人群,“减少蛋白尿”应该成为DKD 一体化治疗的常规手段,但是,目前临床上缺乏有效的药物。研究表明,胰岛素抵抗(IR)是DKD患者蛋白尿产生的上游致病因素;在常规治疗基础上加用肾康制剂——肾康注射液(Shenkang injection,SKI)或雷卡(左卡尼汀)注射液(Levocarnitine injection,LI)可以减少部分DKD患者的尿蛋白。基于此,笔者推测,对于早期DKD患者,常规处理措施联合SKI的治疗方案不仅能改善IR,而且,能减少蛋白尿,延缓DKD进展。[方法]收集G2、A2期DKD患者共90例。采用随机数字表法将患者均分为A组、B组和C组(试验结束时脱失7例)。试验前,针对年龄、性别、病程、体重指数、血压、是否合并高血压病、降压药(高血压病患者ACEI/ARB使用情况)以及口服降糖药(胰岛素促泌剂/非胰岛素促泌剂使用情况)等基线水平,在3组患者之间进行比较。A组患者接受常规基础治疗;B组患者在A组治疗方案基础上,联合使用SKI,每日一次;C组患者在A组治疗方案基础上,联合使用雷卡(左卡尼汀)注射液,每日一次。3组患者经干预2周后,观察其一般指标[性别、年龄、病程、体重指数(BMI)、血压(BP)、是否合并高血压病、高血压病患者ACEI/ARB使用情况、胰岛素促泌剂/非胰岛素促泌剂使用情况以及舌苔、脉象等]、中医证候积分、IR指标[空腹血清葡萄糖(FBG)、空腹血清胰岛素(FIN)、稳态模型评估IR指数(HOMA-IR)]、尿蛋白指标[尿微量白蛋白(micro-UAlb)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)]以及其它指标等。[结果]83例G2、A2期DKD患者的中医临床特征基本符合“脾肾气虚证+瘀证+浊毒证”证候标准;SKI能改善中医证候、IR指标,如FIN、HOMA-IR,而雷卡注射液对IR无影响;SKI和雷卡注射液均能降低micro-UAlb、UACR,而且,SKI的改善作用优于雷卡注射液;SKI和雷卡注射液均没有影响肾功能、血脂、糖化血红蛋白、肝功能、全血红细胞计数以及血色素等。[结论]就83例G2、A2期DKD患者而言,SKI能改善中医证候、IR指标以及尿微量白蛋白,而且,SKI的改善作用优于雷卡注射液。[背景/目的]糖尿病肾病(DKD)肾组织胰岛素抵抗(IR)及其信号通路活性紊乱是诱导足细胞发生上皮细胞-间充质细胞转分化(EMT)而致足细胞损伤的上游致病因素。IR相关的信号调控途径,除外经典的IRS1/PI3K/Akt通路,还包括Erk1/2通路、GLUT4通路以及TGF-β1/Smads通路。在临床上,肾康注射液(SKI)治疗DKD蛋白尿的疗效得到较为广泛的认可,然而,其作用和机制不甚清楚。因此,笔者借助改良型DKD大鼠模型,试图在体内阐明肾康制剂——肾康颗粒(Shenkang granule,SKG)调控IR及其信号通路抑制足细胞EMT的作用和机制。[方法]通过“高脂饲料喂养+单侧肾切除+链脲佐菌素(STZ)腹腔注射”等3种措施建立改良型大鼠DKD模型;实验大鼠共分4组,除外正常组,将DKD模型鼠随机分为模型组、SKG组和罗格列酮(ROS)组。每天经灌胃分别给予正常组大鼠双蒸水2 mL,模型组大鼠双蒸水2 mL,SKG组大鼠SKG混悬液3g·kg-1,ROS组大鼠ROS混悬液5mg·kg-1。给药6周后,处死全部大鼠,收集尿液、血液以及肾组织,进行各项指标的检测,分别观察SKG和ROS对模型鼠IR相关指标、IR相关信号通路指标、足细胞EMT指标、肾小球病变相关指标以及疗效学指标的影响。[结果]对于改良型DKD模型鼠,(1)DKD模型鼠存在IR;SKG和ROS均能改善IR,但是,SKG的作用不如ROS。(2)DKD模型鼠足细胞IR相关信号调控途径包括TGF-β1/Smads通路、GLUT4通路和Erk1/2通路;SKG的干预机制可能是调控上述信号通路的关键信号分子蛋白表达水平,而且,SKG的靶点类似于ROS。(3)在DKD模型鼠中,IR诱导足细胞EMT特征是肾组织nephrin、P-Cadherin、Collagen-1、desmin表达强度和蛋白表达水平的改变;SKG的干预作用是改善肾组织nephrin、P-Cadherin、Collagen-1、desmin表达强度和蛋白表达水平,而且,SKG的作用类似ROS。(4)在DKD模型鼠中,足细胞EMT相关肾小球病变的病理特征是肾小球硬化、GBM增厚和足突形态改变;SKG的干预作用是改善肾小球硬化、GBM增厚和足突形态改变,而且,对于肾小球硬化和GBM厚度,SKG的作用优于ROS。[结论]SKG在体内抑制足细胞EMT的作用是通过调控DKD模型鼠IR及其信号通路活性来实现的。


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