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基于肠道菌群理论:姜黄石膏制剂对糖尿病小鼠血糖干预的研究

朱杰  
【摘要】:目的:采用单纯高脂饲料诱导的2型糖尿病小鼠为模型,运用“姜黄石膏胶囊”经验方制剂对糖尿病小鼠进行干预治疗,研究糖尿病小鼠干预期间生存状态、体重、FBG、FINS、HOMA-IR、内毒素、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和肠道菌群的变化情况,(1)分析和阐释“姜黄石膏胶囊”经验方对糖尿病的治疗效果以及最佳的治疗剂量;(2)基于IlluminaHiseq 2500 PE250测序平台和技术,研究糖尿病小鼠与正常小鼠之间肠道菌群丰度和多样性的变化情况,以及在中药干预之后肠道菌群的恢复情况,通过LEfSe分析,找出干预之后显著性差异物种。(3)探索与糖尿病代谢紊乱有关的特征性肠道微生物物种及结构变化,为利用肠道菌群靶向治疗2型糖尿病提供参考。方法:健康清洁级雄性C57BL/6J小鼠54只,随机分为普通饲料对照组(NCD)、高脂模型组(HFD)、中药低剂量组(HFD+L),中药中剂量组(HFD+M),中药高剂量组(HFD+H),二甲双胍组(HFD+Met),每组9只。适应性喂养一周后,NCD组采用D12450Bi低脂配方饲料,其他组采用D12492i高脂配方饲料,造模12周。造模成功后,中药组给予不同剂量的姜黄石膏混悬液灌胃,阳性药物对照组采用二甲双狐混悬液灌胃,干预8周。药物干预过程中,观察大鼠的生存状态、体重和血糖变化。药物干预结束前,收集小鼠粪便,并进行OGTT实验。药物干预结束后,取小鼠血液,用于血浆胰岛素、内毒素(LPS)、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白检胆固醇测定。采用Mouse Insulin(INS)Elisa测定试剂盒检测血浆胰岛素水平,采用Mouse Endotoxin(ET)Elisa测定试剂盒测量血浆LPS水平,指标采用全自动生化仪检测血脂水平。采用Illumina HiSeq2500 PE250测序平台对粪便样本中所有微生物的16S rDNA V3-V4区进行DNA测序并进行聚类,分析肠道菌群物种的丰度和多样性。结果:1、NCD组小鼠毛发顺滑,活动灵敏,饮食正常,高脂饲料组小鼠在造模过程中都出现肥胖、毛发油腻零乱、易脱落、尿量增加,活动减少。给药结束后,症状有一定程度减轻。小鼠血清生化指标检测结果显示,HFD组小鼠血清中FBG、LPS、TG、TC、LDL-C水平高于NCD组(P0.01);经过药物治疗后,小鼠血清中FBG、LPS、TC、LDL-C水平较HFD组显著降低(P0.05),其中二甲双胍组效果优于姜黄石膏制剂组,而姜黄石膏制剂三个剂量组之间呈现出一定的量效关系,低剂量组优于中、高剂量组。OGTT实验和HOMA-IR值结果显示,与NCD组比较,HFD组小鼠AUC值和HOMA-IR值增高(P0.001),HFD组小鼠出现胰岛素抵抗,中药组和二甲双狐组小鼠AUC值和HOMA-IR值明显低于HFD组(P0.001),中药的三个剂量组之间呈现出一定的量效关系。2、16SrDNAAmplicon测序结果显示,与NCD组对比较,HFD组小鼠肠道菌群丰度和多样性明显降低,总体表现为肠道菌群紊乱。在门水平上,Firmicutes、Candidatus Saccharibacteria、Proteobacteria 相对丰度增加,而 Bacteroidetes、Actinobacteria、Tenericutes相对丰度降低,Bacteroidetes/Firmicutes值下降;在科、属水平上,表现为Bifidobacterium、Streptococcus、Faecalibacterium、Flavonifractor、Clostridium IⅣ、Odoribacter、Blautia 丰度下降,Lachnospiraceae、Veillonellaceae、Escherichia/Shigella、Parasutterella 丰度上升。经过姜黄石膏制剂干预后,小鼠肠道菌群丰度和多样性再次降低,并且降低程度与用药剂量呈正相关;在门水平上,中药组Firmicutes、Proteobacteria、Deferribacteres相对丰度增加,Bacteroidetes、Actinobacteria 相对丰度下降,Bacteroidetes/Firmicutes 值下降;在细菌科、属水平上,Streptococcus、Flavonifractor、Clostridium IⅣ、Odoribacter、Blautia、Lachnospiracea_incertae_sedis 丰度增高,Lachnospiraceae、Veillonellaceae、Escherichia/Shigella、Alistipes 丰度下降。结论:1、姜黄石膏制剂对2型糖尿病小鼠的体重、血糖、TC、LDL-C、LPS、HOMA-IR、AUC改善效果显著,其中低剂量的中药干预组综合效果优于中、高剂量组。2、高脂模型组小鼠肠道菌群与普通饲料组相比发生明显改变,肠道菌群的物种丰度和多样性明显下降。拟杆菌门减少,厚壁菌门增多,B/F值下降;产LPS菌增高,例如:Escherichia/Shigella、Veillonellaceae;产 SCFA 菌丰度下降,例如 Bifidobacterium、Faecalibacterium;与肥胖有关的肠道菌群结构发生改变,涉及Lachnospiraceae、Prevotellaceae、Veillonellaceae 丰度增高,Odoribacter、Clostridaceae 丰度降低。3、姜黄石膏制剂可以有效改善2型糖尿病小鼠肠道菌群结构的紊乱状态。主要表现在:(1)总体上降低了肠道菌群的丰度和物种多样性,尤其是减少了革兰氏阴性杆菌,例如:Escherichia/Shigella、Veillonellaceae、Alistipes;(2)提高了产 SCFA 的菌群丰度,例如:Flavonifractor、Clostridium IV;(3)改善了参与琥珀酸生成和消耗的相关菌群比例,降低了 Prevotellaceae、Veillonellaceae 丰度,同时提高了 Odoribacter、Clostridaceae 丰度。(4)降低了 Lachnospiraceae丰度,促进体重减轻。通过以上的分析,姜黄石膏制剂对小鼠体重和血糖的改善可能是通过调整肠道菌群结构而实现,并不是针对某一种菌。4、肠道菌群对血糖影响的多元线性逐步回归分析,结果显示Flavonifractor和Odoribacter均与血糖呈负相关,具有统计学意义(P0.05;P0.01)。


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