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干预vHP区microRNA134信号通路缓解可卡因戒断小鼠的焦虑与抑郁行为的研究

李悦涵  
【摘要】:目的:可卡因(cocaine)是一种中枢神经系统兴奋剂,长期滥用可增加罹患焦虑、抑郁等精神疾病的机率。腹侧海马(Ventralhippocampus,vHP)是调控焦虑与抑郁等情绪状态的关键脑区,且与可卡因成瘾行为密切相关。MicroRNA134(miR134)是脑特异性microRNA,在海马中表达丰富,调节神经突触可塑性和维系脑微环境稳态。本研究采用小鼠可卡因戒断模型,系统探究:(1)可卡因戒断小鼠vHP中miR134信号通路的变化;(2)敲低vHP脑区miR134信号通路对可卡因戒断小鼠异常行为的干预作用及机制;(3)靶向miR134信号通路上游SIRT1,观察调控SIRT1的天然产物对可卡因戒断小鼠异常行为的干预作用。方法:(1)采用可卡因条件性位置偏爱(Conditioned Place Preference,CPP)方法,构建可卡因戒断小鼠模型;(2)采用高架十字迷宫、开场实验、强迫游泳和悬尾实验测定小鼠的焦虑样和抑郁样行为;(3)采用高尔基染色和电镜等形态学方法、western blot等分子生物学方法,观察vHP树突棘、突触和突触相关蛋白的结构和表达;(4)采用立体定位病毒转染技术,敲低vHP中miR134的水平;(5)采用Basescope、qPCR和western blot等方法,检测vHP中miR134与靶基因的表达。结果:(1)在戒断期,可卡因暴露小鼠表现出增强的焦虑样与抑郁样行为,同时伴有vHP区miR134水平增加、突触数目与树突棘密度减低、微环境受损;(2)在vHP区,miR134主要表达在锥体神经元中,胶质细胞罕有表达;(3)vHP区敲低miR134表达有效改善可卡因戒断小鼠的焦虑与抑郁行为,且逆转可卡因戒断小鼠vHP区突触可塑性和微环境的损伤;(4)通过白藜芦醇、人参皂苷(Rgl)靶向激活SIRT1,均不能改善可卡因戒断小鼠的异常情绪行为。结论:(1)可卡因戒断小鼠vHP中miR134信号通路异常增强;(2)敲低vHP脑区miR134信号通路,通过纠正miR134信号通路介导的突触可塑性损伤和微环境失调,有效缓解可卡因戒断小鼠焦虑与抑郁样行为;(3)靶向激活miR134信号通路上游SIRT1,可能不能有效干预可卡因戒断小鼠的情绪异常行为。


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