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银杏叶提取物多元磷脂复合物的制备及大鼠体内药动学研究

孙俊  
【摘要】: 银杏叶提取物主要有效成分为银杏黄酮和银杏内酯,具有抑制血小板聚集、扩张血管、降血压、降血脂、抗氧化等多种药理作用,用于治疗心脑血管疾病疗效显著,具有良好的应用前景,但银杏黄酮亲水性和亲脂性均较差,口服难以吸收,而磷脂复合物是近年来一项可以改善药物生物利用度的制剂技术,故本研究拟将银杏叶提取物为模型药物,以银杏总黄酮为指标,尝试将其与磷脂制成磷脂复合物,增强其对细胞膜的亲和性,并在磷脂复合物的基础上添加另一种水溶性载体泊洛沙姆188,将磷脂复合物及固体分散体技术结合,采用溶剂法制备了多元磷脂复合物进一步改善磷脂的亲水性,以提高药物的溶解度和溶出速率,改善体内吸收,提高生物利用度。 本文首先对银杏叶提取物中总黄酮的理化性质进行了较为系统的研究,在此基础上对磷脂复合物和多元磷脂复合物的处方和制备工艺进行了优化,并对其进行详细的理化性质研究和表征,论文最后系统的研究了银杏提取物、磷脂复合物、多元磷脂复合物的在大鼠体内药物动力学,为银杏叶提取物制剂的研究和开发提供参考。本课题具体内容包括以下几个部分: 以银杏总黄酮为指标性成份对银杏提取物进行处方前研究,以期为处方设计提供依据: (1)建立了准确、高效的银杏黄酮的体外含量测定方法: 色谱条件为:色谱柱:Hedera ODS-2柱(4.6 mm×250 mm,5um),流动相:甲醇-0.4%磷酸(60:40),流速:1.0ml/min,检测器波长:370nm,进样量:10μl,理论板数按槲皮素峰计算应不低于2500。此方法专属性强,简便,准确。 (2)体外理化性质研究:水中溶解度是219.6μg/ml,表明银杏黄酮属于极微溶药物,其水溶液中表观油水分配系数为1.23,胃肠道环境下较稳定,24h几乎不降解。 磷脂复合物的制备、表征及理化性质研究 (1)磷脂复合物处方及制备工艺的优化: 在优化磷脂复合物制备条件的系统研究中,首先确定建立了能合理、准确评价磷脂复合物制备条件的标准即复合率,继而考察反应溶剂、银杏叶提取物与磷脂的投料比、反应物浓度、反应时间及反应温度等因素对复合率的影响,在单因素考察的基础上,选择对磷脂复合物复合率影响显著的三个因素即磷脂/GBE(W:W)、反应物浓度及反应时间,以银杏黄酮与磷脂的复合率为评价指标,利用星点设计—效应面法优化处方,并对实验结果进行拟合分析,得到最终优化工艺。对最终的优化处方和工艺进行重现,预测值和实测值有很好的相关性。结果显示,效应面法有很好的预测。最佳工艺为:以无水乙醇为溶剂,磷脂与提取物的质量比为1:1,GBE的浓度为10mg·ml-1,25℃反应2h。 (2)磷脂复合物表征及理化性质的研究 用X-射线衍射分析(XRD)、差示量热扫描分析(DSC)对复合物进行表征,在磷脂复合物中银杏叶提取物的吸热峰、晶体特征消失,表明磷脂复合物以无定型的形式存在,初步确认磷脂复合物的形成。油水分配系数研究表明,与银杏叶提取物相比,复合物中总黄酮的油水分配系数提高一倍,有效增大了其细胞亲和力,溶出度也相应增加,但效果不显著,有必要进行改善。三、多元磷脂复合物的制备、表征及理化性质的研究 (1)在磷脂复合物的基础上,添加另一种水溶性载体,以期在提高脂溶性的同时提高水溶性。将磷脂复合物与固体分散体技术结合,采用溶剂法制备多元磷脂复合物,以无水乙醇为反应溶剂,考察了不同载体、不同比例及不同制备方法对银杏黄酮的溶出度的影响,筛选出泊洛沙姆188为理想的载体。 (2)多元磷脂复合物表征及理化性质的研究 用DSC、XRD对多元磷脂复合物进行表征,通过DSC及XRD初步确认多元磷脂复合物的形成,多元磷脂复合物中银杏叶提取物的吸热峰、晶体特征均消失,以无定型的形式存在。与银杏叶提取物相比,油水分配系数研究表明,多元磷脂复合物中总黄酮的表观油水分配系数显著提高,溶出度研究结果表明,多元磷脂复合物的溶出度显著增加。表明通过将磷脂复合物分散在固体分散体中,可以显著的增加银杏总黄酮溶出度。四、多元磷脂复合物在大鼠体内药物动力学研究 (1)建立准确、可靠、简便的大鼠血浆中银杏黄酮含量的测定方法。色谱条件为:色谱柱为Hedera ODS-2柱(4.6 mm×250 mm,5um),有预柱,流动相:甲醇-0.4%磷酸(60:40),流速:1.0ml/min,柱温:30℃,检测器波长:370nm,进样量:20μl。 (2)将大鼠随机分组,分别灌胃银杏叶提取物、磷脂复合物、多元磷脂复合物及固体分散体,HPLC测定不同时间间隔的血药浓度,运用3P97软件计算药动学参数。结果显示与银杏叶提取物相比,大鼠灌胃亲水性提高的固体分散体后,银杏总黄酮生物利用度提高1.69倍,灌胃亲脂性提高的磷脂复合物后,银杏总黄酮生物利用度提高2.25倍,说明提高脂溶性对于银杏总黄酮的促吸收具有更明显的效果,但是药物的吸收与脂溶性和水溶性都紧密相关,因此在银杏总黄酮亲脂性和亲水性都提高后,大鼠灌胃多元磷脂复合物效果最为显著,银杏总黄酮生物利用度较银杏叶提取物提高了3.05倍。


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