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2,4-二芳基-1,3-二硫戊环化合物的合成和生物活性研究

王德传  
【摘要】:一氧化氮(NO)作为信使物质和神经传导递质参与细胞的多种生理活动,具有广泛的生物功能。NO过量产生或生成量不足能诱导一些疾病的产生和发展。在哺乳动物体内,NO是由一氧化氮合酶(NOS)催化氧化L-精氨酸生成的,三种NOS同功酶(eNOS , nNOS和iNOS)被分离、克隆、测序和表达。iNOS由细菌内毒素脂多糖(LPS)、细胞因子(TNF –α,IFN-γ)等诱导巨噬细胞和其它一些细胞产生。iNOS一旦诱导生成,能催化产生大量的NO,导致炎症、败血性休克等疾病的发生。因此,选择性地抑制iNOS,阻止NO过多产生和释放,具有潜在的治疗价值。 血小板活化因子(PAF)是一种高生理活性的磷脂,在生殖、胚胎发育、血压等方面具有调节功能;PAF同时又是一种炎性的介质,在许多疾病如哮喘、败血性休克等发病过程中扮演重要角色。PAF发挥生理病理作用是通过与细胞膜上特定的受体结合而实现的,PAF受体拮抗剂能拮抗或阻断PAF与受体结合,对涉及PAF过量生成有关的疾病具有治疗意义。 鉴于iNOS和PAF通常产生于相同的炎症细胞如巨噬细胞、中性粒细胞等,并且是在内毒素、细胞因子等相同的致炎介质刺激或诱导下进行生物合成的,因此我们设想将iNOS抑制活性和PAF受体拮抗活性结合在同一分子中,所得到的双重抑制剂其效能和药效学可能比目前研究的单一iNOS抑制剂或PAF受体拮抗剂更具有治疗价值。 在先前研究的基础上,我们以具有PAF受体拮抗活性的2,4 -二芳基-1,3 -二硫戊环类化合物的结构为基本骨架,在其2位芳环上引入已知iNOS抑制剂的活性基团或与其有关的基团如胍基、异硫脲基和脒基等,设计合成了六个系列共计68个目标化合物,目的是要合成一类既拮抗PAF受体又抑制iNOS活性的双重 WP=4 抑制剂,期望能获得治疗败血性休克及有关炎症疾病的药物。所有目标化合物均为新化合物,它们的结构经IR、1HNMR、MS及元素分析确证。 论文分为以下四部分: 1. NOS抑制剂和PAF受体拮抗剂研究的综述 1.1 NO和NOS抑制剂的研究 目前已发现的NOS抑制剂主要有氨基酸和非氨基酸两大类,按结构特征又可分为胍、异硫脲、脒等类型。已有2个iNOS抑制剂进入III期临床研究。 1.2 PAF及其受体拮抗剂的研究 PAF受体拮抗剂按来源可分为天然的和合成的两大类,后者结构类型繁多,主要有天然化合物的衍生物、含有季铵盐的PAF结构类似物和含氮杂环化合物三种。已有10多个PAF受体拮抗剂进入II 期和III期临床研究,1个已上市应用。 目标化合物的设计和合成 目标化合物的设计 研究表明,在二硫戊环类化合物2位取代的芳环上引入脲基后能拮抗PAF受体和抑制iNOS表达,基于此结果并根据生物电子等排原理,设计合成了12个二硫戊环硫脲和取代硫脲化合物I1-12。 研究发现,一些二硫戊环酰胺化合物也能拮抗PAF受体和抑制iNOS表达,因此,我们合成了11个二硫戊环酰胺和磺酰胺类化合物(Ⅱ1-11),以考察不同类型的酰胺对iNOS活性抑制及对PAF受体拮抗的影响。 异硫脲类化合物具有很强的iNOS抑制活性,因此在二硫戊环化合物2位取代的芳环上引入异硫脲基团,合成了24个异硫脲类化合物(Ⅲ1-24)。 胍类化合物具有优良的NOS抑制活性,并且大多数对iNOS具有选择性,因此在二硫戊环化合物2位取代的芳环上引入胍基,合成了8个胍类化合物(Ⅳ1-8)和2个环胍类化合物(Ⅳ9-10)。 许多脒类化合物都具有NOS抑制活性,其中有一些对iNOS具有选择性 ,因此,在二硫戊环化合物2位取代的芳环上引入了脒基及有关基团,合成了6个脒类及有关化合物(Ⅴ1-6)。 2 合成路线与合成策略 WP=5 关键中间体的合成 以没食子醛为原料,经相转移反应得氧化苯乙烯化合物,再与甲基黄原酸钾反应制得环硫酮化合物,经还原得二巯基化合物,与5-硝基香兰醛缩合成环得硝基化合物,然后与卤代烷反应得丙醚物, 最后还原得氨基中间体。 二巯基化合物与5-碘香兰醛缩合得到二硫戊环碘化物,再与碘丙烷反应得碘代丙醚中间体。 硫脲类化合物(I1-12)的合成 氨基中间体与异硫氰酸酯反应得I1-8,与硫氰酸铵和苯甲酰氯反应得I9和I10,再经水解分别得I11和I12。 酰胺、磺酰胺类化合物(Ⅱ1-11)的合成 氨基中间体分别与酰氯、磺酰氯反应制得Ⅱ1-11。 异硫脲类化合物(Ⅲ1-24)的合成 以硫脲化合物为原料与相应的卤代烷反应制得III1-24。 胍类化合物(Ⅳ1-10)的合成 以异硫脲化合物为原料与相应的氨(胺)反应制得IV1、IV2、IV4和IV7。以硫脲化合物为原料在氧化汞的催化下与相应的氨(胺)反应制得IV3, IV5,IV6和IV 8-10。 脒类及相关化合物(V1-6)的合成 碘代丙醚中间体在吡啶/三乙胺中通入硫化氢气体制得硫代酰胺V1,V1与碘甲烷反应得V2,最后与胺反应得V3-6。 2.3 实验讨论 1)4-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-1, 3-二硫戊环-2-硫酮的合成 按文献方法未能得到产物,后采取提高加料温度及分次投料的办法,反应获得成功,产品收率与文献相当。 2)1-(3, 4, 5-三甲氧基苯基)-1, 2-乙二硫醇的合成 按文献操作得到凝胶状液体,难以滤除及萃取,改以饱和硫酸钠水溶液代替水,得到的混悬液易于萃取。 3)顺反异构体的鉴别分离及反式二硫戊环化合物的合成 中间体硝基化合物用乙酸乙酯作溶剂经多次重结晶仅能得


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