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α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸类化合物的设计、合成和抗炎活性研究

敖桂珍  
【摘要】:炎症是一类极其复杂的病理生理过程,由多种炎性介质介导产生。非甾体抗炎药(NSAIDs)抑制前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)等炎性介质,具有优良的抗炎、镇痛和解热作用,其临床应用极为广泛,是仅次于抗感染药的第二大类药。但NSAIDs 的不良反应也相当常见。流行病学调查结果显示,使用NSAIDs 的人群,25%出现胃肠道(GI)副作用,15%~20%长期服用者可出现严重GI 并发症(包括溃疡、出血和穿孔)。美国每年因NSAIDs 诱发GI 损伤而死亡的人数高达16500。NSAIDs 的GI 副作用不仅危害健康,增加死亡率,而且也大大增加了医疗费用。在美国,每年用于治疗NSAIDs 的GI 副作用的费用就高达40 亿美元。我国虽无这方面的统计数字报道,但情况大体上类似。 NSAIDs 引起GI 损伤的主要原因是其在抑制炎症部位PGs 合成的同时,也抑制了GI 具有粘膜保护性质的PGs 的生成。因此选择性地抑制炎症部位PGs 的产生,降低NSAIDs 的GI 不良反应是近年来研究和开发新型NSAIDs 的基本出发点之一。20 世纪90 年代以来,这方面的工作已取得了一系列突破性的进展。 本论文根据NSAIDs 研究的最新成果,应用药物设计的基本理论,结合计算机辅助药物设计手段,设计合成了一系列α-取代的对甲磺酰基苯丙烯酸及其衍生物(I-V),并得到一类副产物(VI),对这六类化合物进行了抗炎活性筛选和GI 不良反应观察。在此基础上进行了定性定量构效关系分析,为进一步研究此类化合物提供依据,目的是要获得抗炎活性强、GI 副作用小的新型NSAIDs。 论文分为以下五部分: 第一部分非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究现状与发展趋势 综述了各类炎性介质及近年来NSAIDs 研究的最新进展,包括环氧酶


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