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持续性植物状态的神经递质变化和分子遗传机制研究

胡学芳  
【摘要】: 持续植物状态(PVS)患者,俗称植物人。临床上主要是指病人脑高级功能的丧失,他们清醒并有睡眠周期,但没有认知功能,它的临床诊断和治疗非常的复杂和困难。随着心脑急救医学技术和方法的迅猛发展,PVS的发病率呈逐年递增之趋势,对患者的身心造成极大危害,更为家庭和社会带来极大的负担,已引起人们广泛的关注。PVS临床资料主要来自核磁共振和CT对该类患者脑部的扫描。结果显示,各种因素所致PVS患者的脑部病理改变显著。但人们对PVS发病的神经化学机制知之甚少,对PVS遗传背景的研究国内外更未见文献报道。我们首次较为系统地研究了PVS的神经化学变异,并在其基础上,对其分子遗传机制进行了研究。 首先,本文对PVS患者体液中一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、Ca~(2+)和单胺类和氨基酸类神经递质进行了较为详细的研究。研究结果发现:在PVS患者的脑脊液(CSF)中,NO、ET、γ-氨基丁酸(GABA)、丝氨酸(Ser)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、赖氨酸(Lys)的浓度较正常对照显著增高(P<0.001,P<0.05,P<0.01,P<0.01,P<0.05,P<0.05,P<0.05);5-羟色胺(5-HT)、胱氨酸(CysT)、Ca~(2+)的浓度显著降低(P<0.05,P<0.01,P<0.001)。在血液中,NO、ET、多巴胺(DA)、谷氨酸(Glu)、精氨酸(Arg)的浓度显著增高(P<0.01,P<0.005,P<0.05 P<0.01 P<0.01)。 PVS患者脑部遭受缺血、缺氧等损伤,血中ET含量升高,引起血管收缩加强,同时致使血中NO产生也升高,导致血管舒张增强,在维持患者生存状态过程中,ET和NO之间的协同作用可能对维持大脑其他未损伤组织的正常血液循环具有重要意义,与植物状态的形成有关。 PVS患者CSF中,抑制性氨基酸即GABA显著升高,而其前体谷氨酸(GLU)没有明显改变,可能反映PVS患者脑内GABA能神经元功能亢进或受损,释放入CSF中使GABA升高,使脑内神经元处于抑制状态。这最可能是PVS发生的一个主要因素。而血中GLU显著升高,GABA改变不明显,可能反映脑内GLU含量高的部位,如大脑皮质、小脑和纹状体受损或代偿性增生,其中的GLU释放入血所致。 CSF中5-HT显著降低,TRP升高,说明由TRP转变为5-HT的过程中,可能是因脑内5-HT能神经元(主为中缝核群)被破坏,5-HT生成的限速酶TP羟化酶活性下降,导致5-HT含量显著下降。5-HT降低,可能与PVS患者的情感障碍有关。血中DA的升高,可刺激血管平滑肌,升高cAMP,引起血管舒张,从而改善PVS患者的血液循环。 PVS患者脑脊液中Ca~(2+)含量显著下降,而血中Ca~(2+)浓度无显著改变,这间接说明了 博士学位论文 持续性植物状态的神经递质变化和分子遗传机制研究 是脑脊液内的Ca’”内流入神经细胞,使CSF中的Ca’”降低。可能的途径是因为脑中ET 和NO等浓度显著增高,这皆可引起Ca’”内流,使神经细胞内的Ca’“超载,从而进一步 加重对神经细胞的损害。 在神经递质研究的基础上,本文对PVS的遗传背景进行了研究。 采用*R-RFLP方法对PVS患者Ap OE基因和5-HTZA受体基因T102C 多态性的研 究表明:*3/4基因型和。一等位基因频率在**S患者组中均显著高于对照组o<0刀01卜 说明ApOE基因的EW基因型可能与PVS的易感性相关,提示ApOE基因的多态性有 可能作为PVS诊断新的遗传标记。而且PVS患者组中ApOE基因各亚型之间的血脂水 平与对照组各亚型之间的血脂水平,主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL()存在显著 差异0功刀5),尤其是厂工丫基因型o功刀卜,这提示患者脂质代谢异常在很大程度上 与ApOE基因多态性有关,受遗传因素的影响。 5-HTZA受体基因T102C的基因型T/了频率较对照组的频率显著升高(P(.05), 等位基因厂的频率也显著高于对照组叩侧.05人提示WS与 5叫 受体基因 T102C 多态性有关联,5-HTZA受体基因T102C多态性可能也可作为PVS新的遗传标记。 采用KR等位基因特异性扩增(PASA)技术对”S患者的 DRDS T978C基因多态性 进行了研究。结果表明该基因 T978C多态性与MS无关(P>0.05)。DRDS基因的 T97SC 多态可能不是PVS的遗传易感性标记,因此有必要对改变多巴胺代谢的其他多巳胺受体 基因的多态性作进一步的研究。 最后,我们对PVS患者血清中抗DRDS受体抗体的存在进行检测,并采用常规的微 型电泳系统进行双向电泳,对PVS患者血清中的差异蛋白质的分离进行了探索性研究, 取得了一定的结果。本研究结果初步提示:PVS的发病与抗DRDS抗体有关,提示N’S 可能与机体的免疫系统有关。从 PVS患者血清中分离到较高表达的“ 1”号蛋白质,该 蛋白质分子量大约为 70kD左右,等电点(PI)为 5.5左右。但“ l”号蛋白质是己知的 蛋白质还是未


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