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雌激素受体α66与乳腺癌化疗耐药关系的研究

姜支农  
【摘要】:背景: 雌激素受体(ER)是乳腺癌的重要分子生物学指标。雌激素受体主要有两个亚型,即ERα和ERβ。由于剪切异构体的存在,目前ERα有三个亚型,即ERα66,ERα46和ERα36,其中ERα66即为通常所说的ERα,也简称为ER66。临床研究结果提示ER66与乳腺癌化疗反应相关,ER66阳性乳腺癌对化疗敏感性较差。不少研究者认为ER66可以通过上调抗凋亡蛋白Bcl-2抑制乳腺癌细胞凋亡从而介导乳腺癌对化疗药物耐药,但有体外实验研究发现抗雌激素药物三苯氧胺不能逆转ER66阳性乳腺癌细胞对化疗药物的耐药性。大规模的临床研究也发现三苯氧胺与化疗药物同时应用并不能增加乳腺癌对化疗药物的敏感性。因此我们认为ER66与乳腺癌化疗耐药的关系还不清楚,仍值得进一步研究。 方法和结果: 1.ER66及其它耐药相关指标的表达与乳腺癌化疗后病理反应的相关性分析 我们收集了乳腺癌新辅助化疗病例118例,化疗前穿刺标本行免疫组织化学染色,检测雌激素受体a66(ER66)、孕激素受体(PR)、表皮生长因子受体2(HER2)和多药耐药指标P糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白(MRP)、谷胱甘肽-S-转移酶-pi(GST-pi)、拓扑异构酶-Ⅱ(Topo-Ⅱ)等蛋白的表达;新辅助化疗后手术标本行HE染色,观察化疗后病理反应情况并分级。所有病例分成3个化疗方案组,即DEC组(多西他赛+表柔比星+环磷酰胺),VFC组(长春新碱/长春瑞宾+氟尿嘧啶+环磷酰胺)和EFC组(表柔比星+氟尿嘧啶+环磷酰胺)。对不同方案组乳腺癌病例各分子指标的表达与化疗后病理反应进行单因素和多因素统计分析。 我们发现ER66在DEC, VFC和EFC三个化疗方案组中均是化疗后病理反应的独立预测指标,ER66阳性乳腺癌对化疗耐药,而ER66阴性乳腺癌对化疗敏感。HER2仅在DEC方案组中为乳腺癌化疗后病理反应的独立预测因子,HER2阳性乳腺癌对化疗敏感。PR和多药耐药指标P-gp,MRP,GST-pi和TopoⅡ在三个化疗方案组中均不是乳腺癌化疗后病理反应的独立预测因子。 2.雌激素受体α66和乳腺癌细胞化疗耐药关系的体外实验研究 在第一部分研究中我们发现在三个不同化疗方案组乳腺癌病例中ER66的表达均与化疗后病理反应相关,推测ER66是一个多药耐药相关指标。为了证实ER66与乳腺癌对多种化疗药物耐药性相关,我们用MTT法检测了四种不同化疗药物紫杉醇、表阿霉素、氟尿嘧啶和长春瑞宾对ER66阴性乳腺癌细胞系Bcap37、MDA-MB-231和ER66阳性乳腺癌细胞MCF-7、T47D的半数抑制浓度(IC50),发现四种化疗药物对ER66阳性乳腺癌细胞的IC50值均明显高于ER66阴性乳腺癌细胞,提示ER66阳性乳腺癌细胞对不同化疗药物均存在耐药性。 临床研究和体外实验研究均提示ER66的表达与乳腺癌对不同化疗药物的耐药性相关。那么ER66是否如文献所报道的那样通过Bcl-2抗凋亡途径直接介导了乳腺癌细胞化疗耐药呢?我们用MTT法和流式PI染色死细胞计数法评价雌二醇(E2)激活ER66或氟维斯群抑制ER66的表达对ER66阳性T47D乳腺癌细胞化疗敏感性的影响。雌二醇预作用时间设为16小时和12天。同时我们将ER66质粒转染入ER66阴性的Bcap37乳腺癌细胞,建立起稳定表达ER66的BCap37细胞(BC-ER),与转染了空质粒的BCap37细胞(BC-V)。 我们发现对于天然ER66阳性的T47D乳腺癌细胞,激活ER66可使其对不同化疗药物敏感性增加,抑制ER66的表达则使其对化疗耐药,而对于由ER66阴性Bcap37细胞转变来的ER66阳性乳腺癌细胞情况则相反,激活ER66可使其化疗药物耐药性增加;与ER66阴性的BC-V细胞相比,ER66阳性的BC-ER细胞表现为对不同化疗药物耐药。我们无法从凋亡调控蛋白Bcl-2和Bax(文献普遍报道为ER66介导化疗耐药的下游蛋白)的表达改变来解释这种现象,因为我们发现,对于天然ER66阳性的乳腺癌细胞,激活ER66使抗凋亡蛋白Bcl-2表达上调,而对于由ER66阴性细胞转变来的ER66阳性乳腺癌细胞,激活ER66则时Bcl-2表达下调,Bax表达上调。而我们从ER66影响乳腺癌细胞生长的角度解释了这一现象:对于天然ER66阳性的乳腺癌细胞,激活ER66使其生长速度加快,G2+S期细胞增加,对化疗药物敏感性增加,而对于由ER66阴性Bcap37细胞转变来的ER66阳性乳腺癌细胞,激活ER66则使其生长减慢,G2+S期比例下降,对化疗药物耐药。 激活ER66并不能引起天然ER66阳性T47D乳腺癌细胞耐药。虽然激活ER66可使由ER66阴性Bcap37细胞转变来的ER66阳性乳腺癌细胞耐药,但这种耐药性仅仅是由ER66阴性细胞转变来的ER66阳性乳腺癌细胞受到雌二醇激活后生长减慢这一特殊情况所致,并不适用于一般的ER66阳性乳腺癌细胞。综合我们临床和体外实验研究结果,我们认为ER66与乳腺癌化疗耐药相关,但ER66本身并不通过Bcl-2抗凋亡途径直接介导乳腺癌化疗耐药。 3.ER66与乳腺癌化疗耐药关系的桥梁—细胞分化 从前面两部分研究我们可以看出ER66与乳腺癌的化疗后病理反应密切相关,ER66阳性乳腺癌对化疗耐药,但体外实验研究发现ER66本身并不直接介导乳腺癌化疗耐药。那么ER66与乳腺癌化疗耐药的相关性是如何形成的呢? 肿瘤细胞分化程度是是预测乳腺癌预后的一个重要指标,我们推测分化程度可能与乳腺癌化疗反应相关。有研究表明乳腺癌干细胞和祖细胞并不表达ER66,推测ER66是在乳腺上皮细胞分化到一定阶段时才表达的蛋白,ER66的表达可能与乳腺癌分化程度相关。肿瘤分化程度有可能是ER66与乳腺癌化疗耐药性关系的桥梁,在第三部分研究中我们将对此进行证实,重点研究以下两种关系:乳腺癌分化与新辅助化疗后病理反应的关系;ER66表达与乳腺正常腺体上皮细胞及乳腺癌分化的关系,以期用细胞分化这座桥梁来解释ER66表达与乳腺癌化疗耐药的相关性。 我们收集了乳腺癌新辅助化疗病例142例,化疗前后标本行HE染色,对化疗前穿刺标本进行组织学分级和腺管分化程度评价,化疗后手术标本进行病理反应分级,并对乳腺癌组织学分级、腺管分化程度与化疗后病理反应的相关性作卡方分析。我们发现乳腺癌分化程度与化疗后病理反应相关,高分化乳腺癌对化疗耐药。 同时我们观察了正常乳腺腺体内ER66阳性细胞的分布状况,并对ER66表达与乳腺癌分化程度作了相关性分析,发现ER66可能是乳腺腺上皮细胞分化的一个指标,ER66阴性细胞存在于正常乳腺腺上皮细胞分化的整个阶段,即ER66阴性细胞包括未成熟阶段和成熟阶段乳腺腺上皮细胞,ER66阳性细胞仅存在于乳腺腺上皮细胞分化相对成熟阶段,推测ER66阴性乳腺癌包括高分化、中分化和低分化乳腺癌,而ER66阳性乳腺癌主要为相对高分化阶段乳腺癌(包括高分化、中分化和一部分分化程度相对较高的低分化乳腺癌)。 分化程度与乳腺癌化疗反应相关,高分化乳腺癌对化疗耐药,而ER66阳性乳腺癌主要为相对高分化阶段乳腺癌,因此我们可以通过分化这座桥梁来解释ER66阳性乳腺癌对化疗耐药,而ER66阴性乳腺癌化疗敏感。 ER66可能通过肿瘤细胞分化与乳腺癌化疗敏感性间接相关,ER66并不能直接介导乳腺癌化疗耐药,这就是雌激素拮抗剂三苯氧胺与化疗药物同时应用并不能增加乳腺癌对化疗药物的敏感性的原因。 结论: ER66是乳腺癌化疗后病理反应的独立预测因子,ER66阳性乳腺癌对化疗耐药,但ER66并不通过Bcl-2和Bax等凋亡蛋白直接介导乳腺癌化疗耐药。ER66可能是乳腺上皮细胞和乳腺癌分化程度的一个指标,ER66阳性乳腺癌分化程度相对较高,对化疗耐药,而ER66阴性乳腺癌分化较差,对化疗敏感。ER66通过肿瘤分化与乳腺癌化疗敏感性间接相关


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