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肝靶向性药物微胶囊LbL自组装及其性能研究

张馥  
【摘要】:LbL自组装多层微胶囊的性质和功能可通过改变囊壁厚度、囊壁通透性及引入外界响应而加以调控,因此作为药物传输控释载体的研究颇多。但目前绝大部分聚电解质微胶囊的药物载体并不能实现定位给药功能。因此设计制备靶向功能与控释功能兼备的聚电解质层层自组装微胶囊具有重要的意义。本论文基于半乳糖基团与肝实质细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)之间的特异性识别作用,建立了以半乳糖为靶向基团(靶基)的多层膜微胶囊对多种药物的捕获和控释方式。 论文构建了半乳糖为靶基的聚阳离子PGEDMC与聚苯乙烯磺酸钠(PSS)基于静电引力的肝靶向性LbL自组装微胶囊。紫外可见光谱(UV-vis)和原子力显微镜(AFM)均显示出多层膜结构的均匀有序增长,通过改变聚电解质浓度、离子强度、有机溶剂比例可有效调控膜的相应性质,组装量和膜表面粗糙度与添加的抗衡阴离子关系基本符合Hofmeister序列的排序,对于卤族的离子序列,按F-Cl-Br-I-递增。电镜技术表明可用聚苯乙烯和碳酸钙微球作可去除模板交替自组装PGEDMC和PSS构建完整的微胶囊用作药物靶向性载体。 论文构建了半乳糖为靶基的聚阴离子PGESS与壳聚糖(CHI)、聚乙烯基亚胺(PEI)和聚烯丙基胺盐酸盐(PAH)等聚阳离子基于静电引力的肝靶向性LbL自组装微胶囊。椭圆偏振显示出CHI/PGESS组装膜厚与层数呈指数增长关系。UV-vis表明相同条件下组装采用的PGESS中半乳糖残基摩尔比越高,所制备的多层膜上靶基含量也相应越大。论文通过对CHI/PGESS多层膜进行交联反应,构筑了具半乳糖、叶酸双靶基的多层膜和微胶囊,通过改变交联剂浓度、靶基培养浓度、交联时间、组装膜层数可有效调控叶酸的接枝量。 论文基于PGEDMC与血红蛋白(Hb)之间的静电引力构筑了具生物降解性的肝靶向性LbL自组装微胶囊。在无蛋白酶存在下,PGEDMC/Hb多层膜在4℃和37℃的PBS中十分稳定。在蛋白酶作用下,PGEDMC/Hb多层膜发生降解,膜上组装量随降解时间而减少,膜表面粗糙度随降解时间先明显增加后逐渐减小。降解过程近似指数衰减,降解动力学常数k和组装层数n符合幂指数方程。降解12h后,组装有2个双层的膜上Hb量剩余不到10%,而8个双层的膜上剩余50%左右。使用戊二醛等交联剂对PGEDMC/Hb微胶囊囊壁进行交联加强后,可增大对蛋白酶降解的抵抗性。 论文构建了水溶性或脂溶性小分子药物及大分子蛋白质药物的肝靶向LbL自组装微胶囊。利用内部掺杂PSS的PGEDMC/PSS多层微胶囊高效装载普萘洛尔盐酸盐和阿霉素盐酸盐,捕获的药物由囊壁控制了释放速率。通过扫描电镜(SEM)表征发现了以PGEDMC或PSS为最外层的微胶囊的热收缩性能,利用这一性质,在室温下将药物装载到微胶囊中,通过进一步的热处理,极大提高了药物装载量,同时有效调控了药物的释放速率。论文还以药物微粒为模板,构建了阿昔洛韦药物的靶向LbL自组装微胶囊,发现包覆层数越多,药物的扩散系数越小,药物的快速释放得到更明显抑制。对药物微胶囊进行真空干燥处理后,囊壁对药物的缓释作用更加明显。而将蛋白质药物通过先沉积到模板表面后进行LbL自组装的方式捕获在PGEDMC/Hb微胶囊中以后,在蛋白酶作用下,微胶囊囊壁发生降解,药物逐渐从体系中释放出来,7.2 h左右累积释放率达到50%,经过18h左右释放达到平衡。 论文研究了构筑的多类肝靶向LbL自组装膜和微胶囊的靶向活性。噻唑蓝(MTT)法显示出PGEDMC/PSS、PGEDMC/Hb多层膜具有良好的细胞相容性;研究发现以PGEDMC或PGESS为最外层的LbL自组装膜和微胶囊能跟特异性结合半乳糖的花生凝集素和HepG2肝癌细胞专一性结合,结合程度可由表面靶基含量调控;而与非半乳糖特异性结合的伴刀豆球蛋白和A549肺腺癌细胞结合非常弱,验证了以半乳糖残基为肝靶向基团的LbL自组装多层膜的体外肝靶向性能。


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