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以L-苯丙氨酸为“手性源”合成(S)-吲哚啉-2-甲酸及其衍生物

刘金强  
【摘要】:(S)-吲哚啉-2-甲酸及其衍生物是天然产物中广泛存在的结构片段,也是众多对心血管疾病有治疗保健作用的药物的特征结构片段,其合成难度大,传统方法存在路线长、收率低、成本高等问题,是影响相关药物制造成本的关键因素。 (S)-吲哚啉-2-甲酸与L-苯丙氨酸的化学结构相似,手性中心相同,因此,本文提出了一种以L-苯丙氨酸为“手性源”,经引入辅助基团、分子内胺化成环、定向合成(S)-吲哚啉-2-甲酸的方法。L-苯丙氨酸为天然氨基酸,来源广泛,价格低廉,该方法具有反应步骤少、无需使用拆分剂、成本低、污染少、可从原料手性确定产物构型等优点。 为保证L-苯丙氨酸的邻位取代顺利进行,需在其对位引入间位定位基团,本文选择硝基为辅助基团,定位效应强,生产成本低。 首先,研究了混酸法合成4-硝基-L-苯丙氨酸的工艺。结果发现,釜式混酸硝化时反应时间长,生成的2-硝基-L-苯丙氨酸和4-硝基-L-苯丙氨酸易与浓硫酸发生缩合反应,是釜式反应收率较低的主要原因,为缩短停留时间、减少返混,特设计了管式反应器,抑制副反应,产物收率提高明显,并以正交实验优化了反应条件,在混酸中硝酸与硫酸体积比为2:1,50℃停留5min,产品收率可达80.9%。 文献报道的混酸法难以直接制备2,4-二硝基-L-苯丙氨酸,其主要原因是第二个硝基的引入需要相对较高的反应温度,此时,混酸具有强氧化性,易将L-苯丙氨酸侧链上的苄基很氧化,得到苯甲酸衍生物。 研究了以硝酸脲为硝化剂,以4-硝基-L-苯丙氨酸为原料,在硫酸中制备2,4-二硝基-L-苯丙氨酸的工艺,优化的工艺条件为:在60℃下反应6h,硝化剂与原料摩尔比为1.2:1,产品收率达87.7%。讨论了硝化机理,认为尿素的存在降低了硝酸的氧化性,提高了硝酰正离子的亲电能力,能够实现二硝化反应。 尝试了以硝酸脲为硝化剂对L-苯丙氨酸的“一锅法”硝化制备2,4-二硝基-L-苯丙氨酸的工艺。分析了反应能够进行的原因,认为反应中硫酸浓度非常重要。优化了工艺条件,反应分段进行:前期单硝化时,硝酸脲与底物摩尔比为1:1,冰水浴反应2 h;后期二硝化时,补加1.2倍量的硝酸脲,在60℃反应4 h,2,4-二硝基-L-苯丙氨酸收率可达75.7%。 为获得高纯度的2,4-二硝基-L-苯丙氨酸,测定了其在十种溶剂中的溶解度,结果表明正丙醇是合适的重结晶溶剂,以该溶剂对2,4-二硝基苯丙氨酸重结晶,可以得到高于99.5%纯度的产品,重结晶母液仍可循环使用。并用Apelblat方程对溶解度数据进行了回归,发现均方差不超过2.5%。 着重研究了影响关键步骤2,4-二硝基-L-苯丙氨酸的分子内环合反应的因素,发现反应随温度和压力变化收率变化很大,以水为溶剂,在180℃下反应6 h,可以44.5%的收率得到6-硝基-(S)-吲哚啉-2-甲酸,其e.e.值高于99%。采用密度泛函理论对分子内氨基取代硝基的反应进行了量子化学计算,结果表明,分子内环合反应脱除亚硝酸生成6-硝基-(S)-吲哚啉-2-甲酸的反应在热力学上优于分子内脱水副反应,脱除亚硝酸释放的能量更多,产物更稳定。氨基取代硝基的反应可用于制备有机胺的反应,扩展了胺取代硝基的反应,选用了不同的硝基底物与胺,发现在相似的条件下,均三硝基苯和二硝基苯均能以较好的收率得到硝基苯胺衍生物,分析了反应机理,认为可能是由于一个硝基使另一个的活性上升所致,而硝基苯和胺分别为硬酸和硬碱,易于反应,是该反应能够进行的主要原因。 为了获得更好的6-硝基-(S)-吲哚啉-2-甲酸的总收率,讨论了4-硝基-L-苯丙氨酸溴化环合的工艺,优化了该反应的工艺条件。其中,溴化反应以三溴异氰脲酸酯为溴化试剂,在室温反应3 h可以72.6%的收率得到2-溴-4-硝基-L-苯丙氨酸,其分子内Ullmann反应在氯化亚铜催化下进行,以碳酸钾为碱、水为溶剂,在回流温度下反应4 h,收率可达90.5%,产物没有发生消旋现象。详细讨论了各种溴化试剂的反应机理,认为三溴异氰脲酸在浓硫酸中能够多质子化,是其有效将溴正离子转移至钝化芳环的主要原因。 6-硝基-(S)-吲哚啉-2-甲酸经催化还原、重氮化、去重氮基的“一锅”反应制备得到了(S)-吲哚啉-2-甲酸。三步反应在“一锅”内进行,反应过程的较优工艺条件为:还原反应中,使用5%钯碳为催化剂催化加氢,以水为溶剂,氢气压力为0.5 MPa,60℃反应4 h;重氮化反应在冰水浴中反应3 h;脱除重氮基的反应在55℃下反应3 h。在上述条件下,三步反应的总收率可达85.9%,e.e.值高于99.5%。 (S)-吲哚啉-2-甲酸在Pd/C催化下,可还原为(2S,3aS,7aS)-八氢吲哚-2-甲酸,将其固载在Wang树脂载体上,与预先合成的N-[1-(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸反应,可制备培哚普利,收率可达87.8%,将培哚普利与叔丁胺反应,制备得到了临床上广泛使用的培哚普利叔丁胺盐。 反应过程的相关中间体和产物结构均经过了IR,1HNMR和13CNMR等检测,证明结果正确,所有中间体和产物的旋光度均经过检测,其e.e.值均经过手性柱进行HPLC分析,结果表明其e.e.均高于99%。


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